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Il Comitato Etico di Niguarda e la Sperimentazione Clinica

Il Comitato Etico di Niguarda e la Sperimentazione Clinica. L’istituzione, il Comitato Etico di Niguarda, le problematiche attuali. Bruno Mario CESANA Professore Associato di Statistica Medica Università degli Studi di Brescia. D.M. 15/7/1997; GU n. 191-18/8/1997.

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Il Comitato Etico di Niguarda e la Sperimentazione Clinica

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  1. Il Comitato Etico di Niguarda e la Sperimentazione Clinica L’istituzione, il Comitato Etico di Niguarda, le problematiche attuali Bruno Mario CESANA Professore Associato di Statistica Medica Università degli Studi di Brescia Bruno M. Cesana

  2. D.M. 15/7/1997; GU n. 191-18/8/1997 Recepimento delle linee guida dell’U.E. di Buona Pratica Clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche sui medicinali ICH E6: Good Clinical Practice: Consolidated Guideline (CPMP/ICH/135/95) art. 4: (Istituzione dei Comitati Etici e Comitati di riferimento): Paragrafo 3 dell’Allegato 1: Comitato Etico Indipendente (IEC / IRB) deve… Bruno M. Cesana

  3. Legislazione (1) D.M. 18/3/1998; GU n. 122 28/5/1998 Modalità per l’esenzione dagli accertamenti sui medicinali utilizzati nelle sperimentazioni cliniche C.M. n. 6 2/7/2002 GU n. 214 12/9/2002 Attività dei comitati etici istituiti ai sensi del DM 18 Marzo 1998: -Regole di trasparenza dei dati e loro pubblicazione -Studi clinici non interventistici (osservazionali) D.M. 18/5/2003; GU n. 173 28/7/2003 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica D.Lvo n. 211 24/6/2003; GU n. 184 9/8/2003 Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico D.M. 18/3/1998; GU n. 122 28/5/1998 Linee guida di riferimento per l’istituzione e il funzionamento dei comitati etici Bruno M. Cesana

  4. Legislazione (2) D.M. 2/8/2005; GU n. 210 9/9/2005Modalità di presentazione della documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi medici D.M. 12/5/2006 GU n. 194 22/8/2006 Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento dei comitati etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali D.M. 17/12/2004; GU n. 43 22/2/2005 Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini di miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria -Documento Programmatico sulla Sperimentazione Clinica. Guida alla adozione dei decreti attuativi (5-2-04). -Nota per la corretta gestione di procedure correlate alla esecuzione delle ricerche cliniche dei medicinali (23-2-04). Bruno M. Cesana

  5. Legislazione Regione Lombardia DECRETO N° 11960 del 13/7/2004 Approvazione delle linee guida sugli studi “osservazionali” e “non interventistici” (elaborate dal Comitato Etico Regionale) Bruno M. Cesana

  6. Comitato Etico: DEFINIZIONE D.M. 12 / 5 / 2006, Art. 1. Comitato etico Il comitato etico è un organismo indipendente che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti , della sicurezza e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela. Può svolgere anche una funzione consultiva in relazione a questioni etiche connesse con le attività scientifiche e assistenziali, allo scopo di promuovere i valori della persona umana. Bruno M. Cesana

  7. Comitato Etico: INDIPENDENZA 2.5 composizione dei Comitati etici - significativa presenza di componenti (almeno la metà) non dipendenti dalla istituzione - il presidenza è di norma, esterno alle strutture per le quali opera il comitato etico (e CM n.6 8/4/99) 3. Indipendenza dei Comitati Etici è garantita: - mancanza di subordinazione gerarchica - assenza di rapporti gerarchici tra i vari C.E.; - estraneità e mancanza di conflitti di interesse - non cointeressenze di tipo economico… Bruno M. Cesana

  8. Comitato Etico: COMPETENZE 2.4 La composizione dei comitati eticideve garantire le qualifiche e l’esperienza necessaria a valutare gli aspetti etici, scientifici e metodologici degli studi proposti. I componenti dei comitati etici devono avere una documentata conoscenza e / o esperienza nelle sperimentazioni cliniche dei medicinali e nelle altre materie di competenza del comitato etico. Bruno M. Cesana

  9. Comitato Etico: FUNZIONAMENTO 5.1 Il comitato etico svolge i compiti ed opera conformemente e secondo le modalità previste dal D.L.vo n. 211 del 15/7/2003 e dalle norme di Buona Pratica Clinica (GCP) di cui all’allegato 1 al decreto ministeriale 15 Luglio 1997. Bruno M. Cesana

  10. Comitato Etico: RIFERIMENTI 5.2 La valutazione etica, scientifica emetodologica degli studi clinici : - D.L.vo n. 211 del 15/7/ 2003, - Dichiarazione di Helsinki nella sua versione più aggiornata, - Convenzione di Oviedo (7/4/97, n.145 28/3/01) - Le norme di buona pratica clinica (GCP) - Le linee guida aggiornate dell’Agenzia Europea per la valutazione dei medicinali (EMEA) in tema di valutazione dell’efficacia dei medicinali… - La “larga bibliografia” esistente in materia… Bruno M. Cesana

  11. Comitato Etico: COMPITI (1) Art. 7 DM 12/5/2006: IL PARERE UNICO (C.E. del centro coordinatore - studi multicentrici - o del centro - studio monocentrico) Per un farmaco di “nuova istituzione” (giudizio di notorietà abrogato D.L.vo 211/2003) nei casi di competenza: Valutazione che per il medicinale siano disponibili sufficienti dati relativi alla qualità ed alla sicurezza nell’uomo in rapporto alle indicazione terapeutica proposta per la sperimentazione clinica (con risultati favorevoli dalla letteratura internazionale) Bruno M. Cesana

  12. Comitato Etico: COMPITI (2) IL PARERE del Comitato Etico Valutazione scientifica ed etica: la pertinenza e la rilevanza della sperimentazione clinica e del disegno dello studio i rischi e gli inconvenienti prevedibili siano stati soppesati rispetto al vantaggio per il soggetto incluso nella sperimentazione e per gli altri pazienti attuali e futuri Il protocollo dello studio Il modello di studio (studi di superiorità / non-inferiorità) Bruno M. Cesana

  13. Comitato Etico: COMPITI (3) IL PARERE del Comitato Etico Valutazione etica e scientifica: l’adeguatezza e la completezza delle informazioni scritte da comunicare al soggetto (consenso informato) la procedura da seguire per sottoporre allo stesso il consenso informato (minori, persone non in grado di dare il loro consenso informato) l’impiego del placebo (Art. 5, 3, DM 12/5/2006) Bruno M. Cesana

  14. Comitato Etico: COMPITI (4) IL PARERE del Comitato Etico Fattibilità: idoneità dello sperimentatore e dei suoi collaboratori dossier per lo sperimentatore adeguatezza della struttura sanitaria Bruno M. Cesana

  15. Comitato Etico: COMPITI (5) IL PARERE del Comitato Etico Aspetti assicurativi (medico-legali): le disposizioni previste in materia di risarcimento in caso di danni o di decesso imputabili alla sperimentazione clinica. le disposizioni in materia di assicurazioni relative al risarcimento dei danni cagionati ai soggetti dall’attività di sperimentazione, a copertura dellaresponsabilità civile della sperimentatore e del promotore della sperimentazione. Bruno M. Cesana

  16. Comitato Etico: COMPITI (6) IL PARERE del Comitato Etico Aspetti economici: importi e le eventuali modalità di retribuzione… di qualsiasi natura a favore degli sperimentatori eventuale indennità dei soggetti inclusi nella sperimentazione gli elementi rilevanti del contratto tra il promotore della sperimentazione e il centro sperimentale Bruno M. Cesana

  17. Comitato Etico: COMPITI (7) IL PARERE del Comitato Etico Aspetti economici (Art. 6 D.M. 15/5/2006): copertura da parte del promotore della sperimentazione di tutte le spese aggiuntive per le sperimentazioni, attrezzature, materiale inventariabile, materiale di consumo e i medicinali da impiegare nella sperimentazione, compreso il medicinale di confronto o l’eventuale placebo. Bruno M. Cesana

  18. Comitato Etico: COMPITI (8) IL PARERE del Comitato Etico Valutare: modalità di arruolamento dei soggetti le procedure per diffondere l’informazione pazienti (garantito il diritto alla diffusione e pubblicazione dei risultati: art. 5.c D.M. 12/5/06) Bruno M. Cesana

  19. Comitato Etico: COMPITI (9) IL PARERE del Comitato Etico Valutare situazioni in cui si applicano le norme relative a sperimentazioni no-profit miranti al miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria (DM 17/12/06). Valutare situazione in cui si applicano le norme relative all’uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione (DM 8/5/03). Valutare le sperimentazioni su dispositivi medici (DM 2/8/05). Gli studi “genetici” (consenso informato). Bruno M. Cesana

  20. Regione LombardiaLinee guida per gli studi osservazionaliDecreto 11960 - 13 / 7/ 2004 Allegato 1 Linee-guida sugli studi osservazionali (o non interventistici) Quadro di riferimento Definizioni 2.1. Studi epidemiologici 2.2. Studi farmacoepidemiologici 2.3. Studi di farmacosorveglianza 2.4. Studi di valutazione 2.4.1 Qualità della cura / descrizione profili assistenziali 2.4.2. Studi osservazionali prospettici Bruno M. Cesana

  21. Comitato Etico: COMPITI (10) IL PARERE del Comitato Etico Ricorrono effettivamente gli estremi per considerare uno studi come osservazionali (usuale pratica clinica) ? - approvazione formale di quelli prospettici - “presa d’atto” per i rimanenti. Bruno M. Cesana

  22. CIRCOLARE 12 ottobre 1999. N. 16Irregolarità nelle procedure autorizzative e nella esecuzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali Le citate procedure, conformemente agli orientamenti internazionali in materia, lungi dall’essere un fatto meramente burocratico, costituiscono norme finalizzate alla tutela della salute e dei diritti dei pazienti e dei volontari sani sottoposti alla sperimentazione, nonché norme finalizzate alla tutela dei pazienti che usufruiranno dei farmaci approvati sulla base dei risultati di dette sperimentazioni. Bruno M. Cesana

  23. Comitato Etico: COMPITI (11) ULTERIORI INCOMBENZE: la gestione degli eventi avversi le comunicazioni (Ministero, Osservatorio, sponsor, altri C.E.) Il rispetto della tempistica secondo le norme di legge Il monitoraggio delle sperimentazioni cliniche approvate Bruno M. Cesana

  24. lL COMITATO ETICO DEL NIGUARDA: COMPOSIZIONE Bruno M. Cesana

  25. Il Comitato Etico di NiguardaComposizione (9/2006) Componenti dipendenti (8): Dr.sa G.Bollini (Resp.D.I.T.R.A), Dr.sa A.Levati (Anestesista),Dr.sa M.Frigerio (Cardiologa), Dr. M.Botturri (Radioterapista),Dr. C.De Giacomo (Pediatra), Prof. G.Palmieri (Med.Gen.), Prof. M.Torre (Chirurgo), Mons. V.Bruni (Sacerdote) Componenti ex officio (2): Dr.sa G.Venturelli (Farmacista), Dr. L.Munari (Dir. Sanitario) Componenti esterni (7): Sig.ora C.Garbagnati Crosti (Presidente GILS), Avv. A.Bigoni (Esp.mat.giuridica), Prof. S.Cella (Farmacologo, Uni. Mi), Prof. B.M.Cesana (Biostatistico, Uni. Bs), Prof. E.Magliano (Microbiologo, Uni. Mi), Dr. S.Zenoni (Medico Legale, Dir.San. Ospedale Macchi - Va), Prof C.Zanussi (Esp.in sper.clin.) Bruno M. Cesana

  26. Il Comitato Etico di Niguardaex- componenti Componenti interni: Rag. E. Carobolante – Resp. Ufficio Pubblica Tutela Prof. A. Cocchi – Psichiatra Dr. C.A. Defanti – Neurologo e Bioeticista Dr. E. Guidi – Nefrologo e Segretario Scientifico Dr. A. Zoli – ex Direttore Sanitario Componenti esterni: Prof. C. Govoni – Farmacologo (Università di Pavia) Prof. A. Pessina – Bioeticista (Università Cattolica: Milano / Roma) Bruno M. Cesana

  27. Comitato Etico: le problematiche attuali Modifiche formali (correzioni, aggiornamenti…) • Modifiche sostanziali: • Criteri di inclusione / esclusione • Posologia dei farmaci in sperimentazione • Numero delle visite e durata dello studio • Ulteriori esami diagnostici sull’outcome • Non è un “nuovo protocollo”? (costi, tempo) Emendamenti al protocollo dello studio: Bruno M. Cesana

  28. Comitato Etico: le problematiche attuali Aspetto etico: (dichiarazione di Helsinki) Aspetti scientifici: la soglia della differenza non “clinicamente rilevante” CPMP / EWP / 2158 / 99: POINTS TO CONSIDER ON THE CHOICE OF NON-INFERIORITY MARGIN. Gli studi di “non inferiorità” Bruno M. Cesana

  29. Comitato Etico: le problematiche attuali • interruzioni per eventi avversi • interruzione per inefficacia (futility) - Modelli di studio “switching from superiority to non-inferiority) CPMP / EWP / 482 / 99: POINTS TO CONSIDER ON SWITCHING BETWEEN SUPERIORITY AND NON-INFERIORITY. • - Psaty BM, Rennie B: Stopping Medical Research to Save Money, JAMA, 289, 2128-2131, 2003 • interruzione per efficacia Gli studi sequenziali (analisi “ad interim”) Bruno M. Cesana

  30. Comitato Etico: gli studi sequenziali Montori VM, …, Guyatt GH; JAMA, 294; 2203-2209, 2005 Bruno M. Cesana

  31. Comitato Etico: gli studi sequenziali Montori VM, …, Guyatt GH; JAMA, 294; 2203-2209, 2005 Bruno M. Cesana

  32. Comitato Etico: gli studi sequenziali JAMA, 294; 2228-2230, 2005 Bruno M. Cesana

  33. 1)- NSAB: B-31, 2)- NCCTG: N9831; 3351 patients Comitato Etico: gli studi sequenziali 353; 1673-1684, 2005 Bruno M. Cesana

  34. Comitato Etico: gli studi sequenziali NEJM, 353; 1659-1672, 2005; HERA (Breast International Group): 1694 patients: 1 Yr of Trastuzumab 1694 patients: 2 Yr of Trastuzumab 1693 patients: Observation Bruno M. Cesana

  35. Comitato Etico: gli studi sequenziali NEJM, 353; 1659-1672, 2005 Bruno M. Cesana

  36. Comitato Etico: gli studi sequenziali NEJM, 353; 1659-1672, 2005 Bruno M. Cesana

  37. Comitato Etico: gli studi sequenziali NEJM, 353; 1659-1672, 2005 Bruno M. Cesana

  38. Comitato Etico: gli studi sequenziali NEJM, 353; 1659-1672, 2005 Chien KR: Herceptin and the Heart – A Molecular Modifier of Cardiac Failure, NEJM, 354, 789-90, 2006 Bruno M. Cesana

  39. Comitato Etico: gli studi sequenziali Principi etici: Trattare il minor numero possibile di pazienti in totale Trattare il minor numero di pazienti con la terapia che alla fine risulta proprio essere quella di minore efficacia (aspetto etico “a posteriori”) Più rapida diffusione dei risultati Come saranno pubblicati i risultati degli studi ? Bruno M. Cesana

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