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强化降糖与心血管受益之追本溯源 —— UKPDS/DCCT 之遗憾. UKPDS/DCCT ,糖尿病领域研究的里程碑 血糖与心血管疾病相关性研究. 目 录. 1966 年和 1974 年出版的 《 内科学争端 》 中对 “ 糖尿病并发症是否可以预防 ” 进行辩论。. 糖尿病并发症是否可以预防 —— 始于 60 年代的辩论. 可以 !. 不可以 !. 哈佛 Joslin 糖尿病中心. 耶鲁大学. 争论的结果:需要前瞻、干预性临床试验.
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强化降糖与心血管受益之追本溯源 ——UKPDS/DCCT之遗憾
UKPDS/DCCT,糖尿病领域研究的里程碑 血糖与心血管疾病相关性研究 目 录
1966年和1974年出版的《内科学争端》中对“糖尿病并发症是否可以预防”进行辩论。 糖尿病并发症是否可以预防——始于60年代的辩论 可以! 不可以! 哈佛Joslin糖尿病中心 耶鲁大学 争论的结果:需要前瞻、干预性临床试验 Ingelfinger FJ etal. Controversies in internal medicine ⅡPhiladelphia: WB Saunders,1966:489
UKPDS:糖尿病领域里程碑式的研究 1977年启动,1998年发表主要结果,治疗的平均时间是11年,耗资3860万美元 来自英国的23个糖尿病中心5102例病人 观察强化血糖治疗(FBG6.0mmol/l,HbA1c7.0%)是否能减少患者病死率和改善生活质量 严格控制血压(150/85)可否能减少并发症的危险性 比较不同降糖、降压治疗的特殊优缺点
强化治疗与常规治疗间HbA1c相差0.9% 8.7 9 传统治疗 强化治疗 8.4 8.1 (7.9%vs 7.0% ) 8 7.5 7.4 Median A1C (%) 7 6.6 6 6.2% 正常值上限 0 0 3 6 9 12 18 随访年 Adapted with permission from UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837
UKPDS:强化治疗降低微血管并发症发生率 累积发生率: 346 of 3867 Patients (9%) 25% 常规治疗(n=1138) 强化治疗 (n=2729) 20% P=0.0099 15% Patients with events 10% 5% Risk reduction 25%(95% CI: 7% - 40%) 0% 0 3 6 9 12 15 随访年 UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.
30 20 10 0 传统治疗 强化治疗 心梗患者 (%) P=0.052 风险降低 16% (95% CI: 0%-29%) 0 3 6 9 12 15 随访(年) UKPDS:心血管事件收益在显著性边缘(P=0.052) UKPDS=UK Prospective Diabetes Study. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.
UKPDS:并发症与HbA1c线性相关 80% Myocardial infarction 70% 60% Microvascular endpoints 50% Adjusted incidence per 1000 person-years 40% 30% 20% 10% 0% 5 6 7 8 9 10 11 Updated mean A1c (%) Stratton IM et al. BMJ 2000; 321:405–412.
UKPDS流行病学分析:HbA1c降低1%的获益 心肌梗死 全部并发症 总死亡率 糖尿病相关死亡 微血管病变 卒中 –12% –14% –14% –21% –21% –37% UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12
HbA1C 水平与并发症危险之间存在连续性关系 强化降糖并不存在阈值,在患者能够耐受的前提下,HbA1C水平越低越好 UKPDS结果提示
强化降糖的美好愿景 至接近正常水平 更多 ? 强化降糖 心血管收益 趋于正常水平
1型糖尿病控制及并发症试验 Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) 1441例1型糖尿病 为期10年,1993年发表结果 强化治疗组较常规诊疗组 视网膜、肾脏、神经病变的发生率减少了39%~76% 严格控制血糖对预防糖尿病人的慢性并发症有重要意义
研究设计 DCCT 1型糖尿病, 年龄 13 to 40 岁 N = 1441 强化治疗组* 传统治疗组† 平均随访: 6.5年 (1983–1993) EDIC n = 1394 (97%) 所有患者接受强化治疗 随访: 11 年 (1994–2005) 主要终点事件: 非致死性心梗, 中风, 心血管死亡, 确诊的心绞痛, 血管重建 *≥3 胰岛素注射 or 胰岛素泵治疗/日 †1–2 注射/日 DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53.
常规组与强化组血糖差异:1.8% DCCT:常规组与强化组血糖 常规:8.9% 强化:7.1%
视网膜病变 15 肾脏病变 13 神经病变 11 微量白蛋白尿 9 Relative Risk 7 5 3 1 6 7 8 9 10 11 12 HbA1c (%) DCCT:糖化血红蛋白与并发症线性相关 强化治疗组较常规诊疗组视网膜、肾脏、神经病变的发生率减少了39%~76% Adapted with permission from Skyler J. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243 DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977
1993年公布的DCCT研究发现,积极的降糖治疗能够降低糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变的发生。但是,由于DCCT研究随访期相对较短,未对血糖控制与心血管风险的关系做出判断1993年公布的DCCT研究发现,积极的降糖治疗能够降低糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变的发生。但是,由于DCCT研究随访期相对较短,未对血糖控制与心血管风险的关系做出判断 1441名在DCCT研究开始就接受观察的患者中,有1422名完成DCCT观察。其中1394(97%)同意接受长期的DCCT/EDIC随访研究,在这其中,有1340名完成了最终的EDIC研究。DCCT/EDIC研究的结果于2005年2月公布 Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications EDIC-DCCT后续研究
DCCT/EDIC 早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响 全部事先定义的心血管终点相对危险下降 42%,P=0.02 Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53
DCCT/EDIC 早期强化治疗对心血管 事件发病危险的影响 非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降 57%,P=0.02 Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53
英国UKPDS研究:平均随访10年,发现糖化血红蛋白每降低1%,微血管并发症的风险降低35%英国UKPDS研究:平均随访10年,发现糖化血红蛋白每降低1%,微血管并发症的风险降低35% 于10年后开始的美国DCCT研究,在1993年公布结果:经过7年的强化血糖控制,糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变的进展显著降低 20世纪末完成的这两项研究得出一个明确的结论:严格控制血糖可改善预后,结束了有关治疗的这个核心问题长达50年的争论 DCCT和UKPDS 使争论谢幕
糖化血红蛋白(GHb)是葡萄糖与成熟细胞中的血红蛋白(HbA)的结合物,其结合比例与血中葡萄糖平均浓度有直接关联。正常人约3—6%的血红蛋白被糖基化;糖尿病患者被糖化的血红蛋白可高达正常人的两倍甚至三倍 ; 能评价总体血糖控制情况,不受短期血糖波动影响; HbA1c最初被看作自我血糖监测(SMBG)十分有用的补充。在今天HbA1c被看作血糖控制的“金标准”,在评价临床血糖控制总体情况及临床研究中均广泛采用 UKPDS/DCCT采用的血糖评价指标:糖化血红蛋白
PUBMED上最早的糖化血红蛋白文章—1977年 糖尿病病人糖化血红蛋白与长期血糖控制 长期 血糖控制
DCCT的结果确立了糖化血红蛋白值可以作为反映平均血糖值的一个指标DCCT的结果确立了糖化血红蛋白值可以作为反映平均血糖值的一个指标 根据DCCT的数据,以下的直线回归方程式可以将糖化血红蛋白值用来估计平均血糖值:MBG估计值=30.9×(糖化血红蛋白值)-60.6 美国临床化学协会(AACC)在1993年成立了一个标准化委员会来致力于糖化血红蛋白的标准化。这个努力的结果导致了全国糖化血红蛋白标准化项目(NGSP)的建立 当实验室采用了NGSP认可的检测方法之后,它所提供的是一个经过标准化的糖化血红蛋白值,与DCCT的结果互相吻合。 DCCT对HbA1c标准化的贡献
HbA1c对血糖粗线条的评价 HbA1c 6.0 % HbA1c 6.0 % 时间 HbA1c能代表血糖控制水平,能代表血糖控制质量吗? 生理性HbA1c6.0%是否等于病理性6.0%?
UKPDS/DCCT,糖尿病领域研究的里程碑 血糖与心血管疾病相关性研究 目 录
Relative Risk for CVD Events 血糖水平与心血管并发症呈线性相关 95783名受试者随访12.4年,发生3707件心血管事件 Diabetes Care. 1999 Feb;22(2):233-40
Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study 通过对以前患有糖尿病的研究对象随访20年发现,动脉粥样硬化性疾病发生风险增加2到3倍
East-West研究 高血糖显著增加心血管事件发生风险 无心梗史人群 有心梗史人群 (n=2194) (n=238) 非糖尿病 糖尿病 事件数/百人年 事件数/百人年 卒 中 心肌梗死 心肌梗死 卒 中 Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(4):229-34.
糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率 806040 30 10 5 806040 30 10 5 十年冠心病死亡率(/1000人) 糖尿病 非糖尿病 糖尿病 非糖尿病 110 120 130 140 150 160 4 5 6 7 收缩压(mmHg) 血脂(mmol/L) n=347978 随访12年 Stamler J. Diabetes Care,1993,16:434-444.
糖尿病患者心血管死亡危险显著增加 心血管死亡率 总死亡率 % % 男性 P<0.001 女性P<0.001 男性 P<0.001 女性P<0.001 50 50 40 40 D-糖尿病组 C-对照组 30 30 20 20 10 10 5年 10年 15年 0 0 C D C D C D C D n=277 15年前瞻性研究 Niskanen et al Diabetes Care 1998;21:1861-1869
3.5 全因死亡 心血管死亡 3.0 2.5 p=0.81 p<0.001 2.0 p<0.001 p=0.83 多变量风险率 1.5 1.0 0.5 0 <6.1 6.1–6.9 ≥7.0 <7.8 7.8–11.0 ≥11.1 空腹血糖 (mmol/L)经2小时血糖校正 2小时血糖(mmol/L)经空腹血糖校正 DECODA研究 心血管死亡风险增加主要是由于餐后高血糖 (n=6,817) Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:385–94.
真正预测心血管死亡风险的是餐后血糖 DECODE研究 2hPG FPG 风 险 比 以已知糖尿病为参照,FPG和2hPG不同浓度区间心血管疾病死亡率危险比 (The DECODE Study Group. Diabetes Care. 2003;26:688-696.
血糖水平与心血管事件呈线性相关,为什么降低血糖不能使心血管事件发生降低达统计学差异? Thinking…… “The most appropriate targets for future interventional trials that deal with the effect of hyperglycemia on CV risk are postprandial hyperglycemia or A1C.”