Komt een kind bij de dokter Interpretatie van laboratoriumonderzoek

1. Komt een kind bij de dokterInterpretatie van laboratoriumonderzoek Voorbereiders: Dirk Bakkeren (klin. chem. MMC) Joyce Curvers (klin. chem. CZE) Adriaan van de Sande (huisarts) Marjolein Visser (huisarts) Marjolijn Wegdam-Blans (arts-microbioloog PAMM/CZE)

2. Leerdoelen Zinvol laboratoriumdiagnostiek aanvragen Welke informatie geeft de HA mee aan KC/AM en op welke manier? Wanneer en welke informatie geeft de KC/AM terug aan de HA? Wat is reflextesting/wat is reflecterend testen en wanneer is het zinvol?

3. Inleiding 1e lijn nadruk op uitsluiten • 1e lijn: ondersteuning diagnostiek • niet kunnen uitsluiten (onverwachte pathologie) • logische vervolgdiagnostiek • voorkomen dubbeldiagnostiek 1e lijn vervolgen patient (chronische aandoening) 2e lijn aantonen en monitoring tijdens opname

4. Luuk 1½ jaar Luuk, 1½ jaar Blanco VG (gezond kind) Sinds 1 week diarree, niet echt ziek Wat wilt u weten? Welk onderzoek zet u mogelijk in?

5. Luuk 1½ jaar Dientamoeba fragilis Behandelt u dit? Zo ja, hoe? • Aanvraag fecesdiagnostiek

6. Van microscopie en kweek … • Meerdere feces monsters i.v.m. intermitterende uitscheiding • Overlevingsduur bacteriën tijdens transport beperkt • Meerdere selectieve kweekmedia nodig • Microscopie vereist ervaring • Uitslag pas 5 dagen na aankomst laboratorium bekend • Procedure arbeidsintensief

7. … naar PCR • Slechts 1 feces monster nodig • Standaardisatie, gevoeliger, high throughput • Flexibel systeem • Geen apathogene protozoa meer • Negatieve uitslag binnen 1 werkdag bekend • Indien bacteriële PCR positief, dan volgt alsnog kweek • Klantvriendelijk

8. Verwekkers diarree parasitair bacterieel (protozoa) viraal toxines Campylobacter Dientamoeba fragilis norovirus Clostridium difficile Salmonella Giardia lamblia rotavirus Shigella adenovirus Yersinia Cryptosporidium EHEC/STEC Entamoeba hystolytica

9. > 80% gecombineerde aanvragen Onderscheid tussen parasitair en bacterieel moeilijk Aanvragen

10. Onderverdeling pathogenen feces aanvragen kinderen 2012 (PAMM) 801/2174 (36%) ingestuurde feces t.bv. PCR positief bij kinderen tot 18 jaar 10% dubbel infecties

11. Epidemiologie Waalre 2012 102 patiënten Leeftijd: 1922 – 2011 (24 patiënten < 10 jaar)

12. Dientamoeba fragilis (1) Kliniek: Associatie met langdurige buikpijn en diarree bij alle leeftijdsgroepen. Tov Giardia wordt misselijkheid, overgeven en anorexie minder vaak gemeld Effect therapie blijkt uit klein observationeel onderzoek Klinische relevantie komt van beschrijvende studies, geen case-control

13. Dientamoeba fragilis Sinds invoering TFT geen cyste vorm bekend mogelijk pathogene en apathogene stammen

14. Luuk 1½ jaar Dientamoeba fragilis Behandelt u dit? Zo ja, hoe?

15. Dientamoeba fragilis (2) behandeling: Clioquinol: Paramomycine: Metronidazole:

16. Luuk 1½ jaar take home message • Fecestesten met PCR methodiek • Behandeling Dientamoeba fragilis niet zinvol

17. Luuk 3 jaar • Luuk 3 jaar • Al enige tijd moe en lusteloos • Motorische ontwikkeling en spraakontwikkeling normaal • VG: g.b. behoudens 1x parasitaire infectie, 3x een otitis media in het afgelopen jaar. • Normale eetlust, klaagt soms over buikpijn

18. Luuk 3 jaar Anamnese: wat wil je weten? Lichamelijk onderzoek: welk onderzoek? Laboratoriumdiagnostiek: welk?

19. Luuk 3 jr. Anamnese Groeicurve? Misselijk/braken? Voedingspatroon? Defecatie? Buikpijn? Medicatie? Familie anamnese?

20. Luuk 3 jr. Lichamelijk onderzoek Lengte Gewicht KNO Klieren Hart Longen Buik

21. Luuk 3 jr. Aanvullend onderzoek • Laboratorium onderzoek • Bloed? • Urine?

22. Luuk 3 jr. labuitslagen BSE 5 (<20 mm/uur) Hb 5.8 (6.0-9.0 mmol/L) MCV 69 (70-90 fL) CRP <6 (<6 ug/L) Glucose 4,5 (4.5-5.6 mmol/L) Leuko 9.4 (4 - 10 x109/L) differentiatie gb

23. Luuk 3 jr. labuitslagen Wat zou u doen? Zet u vervolgonderzoek in ? 1. Nee, geen vervolgonderzoek, ijzertabletten en over 4 weken nog eens prikken 2. Ja, vervolgonderzoek:  IJzer transferrine  ferritine  Vit B12 of MMA  folaat  haptoglobine  Schildklierscreening  bloedceldifferentiatie  anders, nl…………..

24. Luuk 3 jr. labuitslagen Wat zou u doen? Zet u vervolgonderzoek in ? 1. Nee, geen vervolgonderzoek, ijzertabletten en over 4 weken nog eens prikken 2. Ja, vervolgonderzoek:  IJzer transferrine  ferritine  Vit B12 of MMA  folaat  haptoglobine  Schildklierscreening  bloedceldifferentiatie  anders, nl…………..

25. NHG standaard

26. Waarde van MCV MCV<80 fL: Goed om een vitamine B12/folaat deficiëntie uit te sluiten MCV<65fL: Wijst in de richting van thalassemie

27. IJzer, ferritine en transferrine • Fe2+/Fe3+ • IJzerconcentratie in lichaam (totaal 4-5 g) • 75% in hemoglobine • 20% in ferritine • 5% in eiwitten • 1% in transferrine • Belangrijkste cellen: enterocyt, erytrocyt hepatocyt, macrofaag

28. Samenvatting ijzerstatus • Ferritine: • Determinant voor de ijzerstatus • Uitsluiten ijzergebreksanemie: ferritine >100 µg/L • Serumijzer: • alléén heeft géén waarde voor de ijzerstatus • intra-individuele variatie (over de dag) 26%! • ijzer alleen zinvol voor transferrine-verzadiging (normaal 30-45%) • CAVE • Acute fase (inflammatie/infectie) • transferrine is verlaagd • ferritine is verhoogd

29. Luuk 3 jr. discussievraag Luuk 3 jr. take-home message Verdenking anemie? Wat vraagt u aan? Vraag volgens NHG-standaard, protocol van de LESA “Anemie” aan (probleemgeoriënteerde aanvraag – PGA). Eén prik Indien noodzakelijk vervolgdiagnostiek naar oorzaak Interpretatie (geen NHG Standaard “Anemie” op zak nodig!)

30. Luuk 4 jaar Opnieuw terug bij huisarts Weer moe en lusteloos Nu afbuigende groeicurve Geen additionele relevante wijziging tov jaar geleden. Luuk gaat nu naar school, maar wil zijn brood niet altijd eten. Klaagt soms nog over buikpijn, maar dat hoort inmiddels bij Luuk… DD?

31. Luuk 4 jaar DD: Malabsorptie Darminfecties

32. Luuk 4 jaar Verdere diagnostiek? Lab Feces Urine

33. Luuk 4 jaar • Labuitslagen: BSE 15 (<20 mm/uur) Hb 5.6 (6.0-9.0 mmol/L) MCV 68 (70-90 fL) Ferritine 5 (30-400 ug/L) als reflextest CRP <6 (<6 ug/L) Glucose 4.5 (4.5-5.6 mmol/L) Leuko 8.5 (6-10 x109/L) fx5 neg (voedselscreening allergie) Anti-TTG 53 (<7 kU/L) IgA 0.9 (0.1-1.6 g/L)

34. Commentaar bij laboratoriumuitslagen“Reflecterend testen” • De anemie wordt wederom veroorzaakt door ijzergebrek (verlaagd Hb, matig verlaagd MCV, laag ferritine en normale BSE). • De patiënt is bekend met eerdere episoden van ijzergebrek. Overweeg daarom vervolgonderzoek naar malabsorptie. • Coeliakie-onderzoek middels IgA anti-tTG wordt primair geadviseerd.

35. Wat nu ? P. Green & C Celier. NEJM 2007; 357:1731-43

36. Diagnostiek coeliakie • Darmbiopt is gouden standaard (bij volwassenen) • Proximaal meest uitgesproken afwijking • Villus crypt verhouding wordt lager tot totaal vlakke mucosa (vlokatrofie) • Lymfocyteninfiltraat • Crypt-hyperplasie www.celiacdiseasecenter.org/c_doctors/C02-What.htm

37. Resultaten Phadia Celikey  P. Hill & G Holmes. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 572-577 Tissue transglutaminase = tTG = TTG = TGA = TG2

38. Luuk 4 jr. valkuilen IgA def HLA DQ2DQ8 Nieuwe ESPGHAN richtlijn voor kinderen

39. IgA deficientie • 1/700 individuen is IgA deficiënt • 7-8 % coeliakie patiënten is IgA deficiënt • <0.05 g/L is IgA-deficiënt • aanvullend IgG anti-DGP (voorkeur) of IgG anti-EMA (wordt automatisch geregeld in labsysteem) Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2004; 29: 138-144

40. HLA-DQ2/DQ8 • Binden gliadine residuen beter dan andere MHCII moleculen, waardoor T-cel activatie • 95-97% van coeliakie patienten HLA-DQ2/DQ8 positief • Echter, 40% van de bevolking is HLA-DQ2/DQ8 positief en slechts 0.7% heeft coeliakie Voordeel: niet afhankelijk van glutengebruik Nadeel: kosten (1x HLA = 6 x serologie) en frequentie HLA-DQ2/DQ8 Dus: Alleen toepassen bij screening (hoge NPV) en bij vermijden herhaaldelijke serologie

41. ESPGHAN richtlijn 2010 Kind met symptomen van Coeliakie TTG IgA & Totaal IgA TTG positief TTG negatief Kinderarts-GE Geen CD tTG >10x cut-off EMA & HLA DQ2/DQ8 Cave IgA deficientie Leeftijd < 2 jaar Lage gluten intake Medicatie Ernstige klachten EMA pos HLA pos EMA pos HLA neg EMA neg HLA neg CD Vals neg HLA??? Of de uitzondering (2%) GFD &controle Vals pos tTG

42. Luuk 4 jaar • Doorverwezen naar kinderarts: • HLA-DQ2/8 positief • Anti-endomysium assay positief, titer 1:1280 • Glutenvrij dieet, titer anti-TTG daalt keurig • Testen familieleden op HLA-DQ2/8

43. Luuk 4 jaartake-home messages • Geen allergie, maar een auto-immuunziekte • Niet zeldzaam (1%) • Niet altijd klassieke verschijningsvormen • Goudstandaard (volwassenen) dunne darm biopt • Denk aan coeliakie bij: afbuigen groeicurve, (persisterende) anemie, vitamine deficiënties, chronische vermoeidheid, spastische darm • Lab voegt altijd IgA toe bij aanvraag TTG (reflextest)

44. Reflex testen “Reflextesten” is uitvoeren van een of meer niet-aangevraagde test(en) op basis van het resultaat van aangevraagde test(en) Voorbeelden: Hb afwijkend, dan reti’s, ferritine, folaat/B12, CRP, kreatinine, … TSH (screening) afwijkend, dan FT4 TTG, dan IgA (evt. anti-EMA, anti-DGP, HLA DQ2/DQ8)

45. Reflecterend testen Toevoegen van interpretatie en adviezen bij laboratoriumuitslagen, (evt.) na uitvoeren van reflextesten. Fecesparasieten, behandeling, opvolging Anemie, oorzaak, mgl. vervolgonderzoek (toevoegen informatie die wel gemeten is maar niet gerapporteerd wordt) Coeliakie, aangeven bij IgA-deficiëntie

46. Discussievragen • Reflecterend testen (met z.n. reflextesten) is in alle gevallen zinvol bij probleemgeoriënteerde aanvragen voor laboratorium diagnostiek ? • Wanneer heeft de KC/AM impliciet of expliciet voldoende informatie om zinvol commentaar en advies te geven ?

47. Afsluiting Nog vragen?

48. Kosten

49. Wat data … Lft: 54 j Lft: 50 j 137 (17%) anemie 802 aanvraag incl Hb >18 (excl 114 kinderen) 666 (83%) geen anemie Lft: 38 j Lft: 70 j Lft: 35 j Lft: 59 j 10 (7%) >95 fL 59 (8%) >95 fL 22 (16%) <80 fL 8 (1%) <80 fL MCV 109 ug/L 185 ug/L 64% <10 14% <10 ferritine Folaat / B12 18 nmol/L 264 nmol/L 23 nmol/L 331 nmol/L 19 nmol/L 263 nmol/L 20 nmol/L 350 nmol/L 1.4 1.7 2.2 2.2 Reti-Hb 0.63 0.81 0.83 1.2 RPI

50. Extra info: