A szekunder hyperparathyreosis modern szemlélete

1. A szekunder hyperparathyreosis modern szemlélete Dr. Deák György egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

2. A szekunder hyperparathyreosis modern szemlélete Deák György I.sz. Belgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem

4. A Ca/P anyagcsere feedback szabályozása P + _ PTH _ _ + _ FGF23

5. Krónikus vesebetegség / csont- ásványi-anyagcsere zavar: Szisztémás betegség • Renális • osteodystrophia: • Csont átépülés, mineralizáció, volumen, lineáris növekedés, erősség zava • - SHPTH • - Osteomalacia • - Adynámiás • - Kevert Ca, P, PTH, D vitamin metabolizmus zavara Lágyrész- és vaszkuláris kalcifikáció

6. A fibroblaszt növekedési faktor (FGF-23) hatásai Osteocyta, osteoblast Foszfát retenció FGF-23 Klotho-FGFR 1α-hidroxiláz NaPi-2a NaPi-2c 24-hidroxiláz CaSR VDR PTH Hyperplasia Foszfát ürítés Kalcitriol szint

7. mellékpajzsmirigy _ _ _ + Foszfát PTH PTH

9. A SHPT patogenezise: tradicionális szemlélet Ca kiáramlás P kiárámlás Vesefunkció csökkenés Ca felszívódás Szérum Ca PTH szekréció 1. + 1,25(OH)2D3 + - Foszfát retenció Szérum P Wetmore J and Quarles D. Nat Clin Pract Nephrol. 2009;5(1):24-33.

11. Slatopolsky E, Bricker NS. The role of phosphorus restriction in the prevention of secondary hyperparathyroidism in chronic renal disease. Kidney Int 1973; 4: 141-146 Foszfát diéta < 100 mg/nap 1200 mg/nap Foszfát PTH (U) GFR ml/min

12. A foszfát, FGF-23, PTH és kalcitriol szintek a GFR függvényében a vesebetegség korai stádiumaiban p<0,001 p<0,0001 n=125 Foszfát (mg/dl) PTH (ng/l) p<0,0001 p<0,0001 Kalcitriol (ng/l) FGF23 (ng/ml) Evenepoel P.Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:

13. Frakcionális foszfát exkréció és foszfát ürítés veseelégtelenségben FGF-23 Kalcitriol PTH Frakcionális foszfát exkréció p<0,05 p<0,05 p<0,05 Frakcionális foszfát exkréció 24 h vizelet foszfát (mg) p<0,05 p<0,05 KVB 1. 2. 3. 4. 5. stádium KVB 1. 2. 3. 4. 5. stádium Craver L. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1171–1176

14. A SHPT patogenezise: modern szemlélet Vesefunkció csökkenés Foszfát retenció FGF-23 szekréció _ _ PTH szekréció 1. + 1,25(OH)2D3 Szérum Ca P ürítés Ca felszívódás P felszívódás P reabszorpció Wetmore J and Quarles D. Nat Clin Pract Nephrol. 2009;5(1):24-33.

15. Foszfát retenció • Direkt parathyreoidea sejt hatás • PTH szintézis: pre-pro-PTH mRNS stabilizálás • PTH szekréció • Hyperplasia • FGF-23 termelődés fokozódása • Vese: 1-alfa hidroxiláz gátlása • Klotho expresszió gátlása

16. A receptorok szerepe a szekunder hyperparathyreosis patogenezisében

17. Klotho expresszió szekunder hyperparathyreosisban normál diffúz hyperplasia noduláris hyperplasia p<0,001 p<0,01 Klotho score normál diffúz noduláris hyperplasia

18. D vitamin receptor expresszió szekunder hyperparathyreosisban kontroll Noduláris hyperplázia Kidney Int. 2002;62:1196

19. Kálcium érzékelő receptor expresszió szekunder hyperparathyreosisban CaSR pozitív sejtek (%) normál sec HPT sec HPT noduláris diffúz h y p e r p l a s i a Gogusev J. Kidney Int1997;51:328

20. Vitamin D receptor (VDR) és kálcium érzékelő receptor (CaSR) • Veseelégtelenségben • Csökkent VDR expresszió • Csökkent kalcitriol-VDR kötődés • Lassult sejtmagba történő kalcitriol-VDR migráció • Kisebb VDR hatékonyság a pre-pro-PTH génre • Csökkent CaSR expresszió • Metabolikus acidosis: csökkent CaSR érzékenység Normális CaSR működés és normokalcemia esetén a PTH normalizálódik VDR működés hiányában is, míg CaSR hiányában a kalcitriol nem normalizálja a PTH-t. A CaSR működése domináns Li Y. Endocrinology 1998;139:4391, Drüeke T. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1828

21. Kalcimimetikum hatása a PTH szekrécióra maxPTH %-a iPTH ng/l ionizált Ca mmol/l ionizált Ca mmol/l Kalcimimetikum Ca érzékenység CaSR expresszió VDR expresszió PTH maximum Hyperplasia deFrancisco A. Nephrol Dial Transplant 2008;23: 2895

22. A szekunder hyperparathyreosis patogenezise alapján levonható klinikai következtetések • Jelentősen emelkedett FGF23 rezisztens SHPTH-t tükrözhet. • A foszfát restrikció (diéta, foszfát kötők) az elsődleges terápiás cél. • Foszfát restrikció mellett csökken a PTH szekréció, • fokozódik a Klotho expresszió. • A seCa szint a normál tartomány alsó felében legyen. • Az acidosis korrekciója fokozza a CaSR Ca++ érzékenységét. • Kalcimimetikumok: PTH, Ca, P, hyperplasia prevenció • Aktív D vitamin: PTH, hyperplasia prevenció, DE: Ca, P • Kalcimimetikum és kis adagú aktív D vit. kezelés nagyon hatékony. • DE: Hypokalcemia esetén a kalcitriol nem gátolja a PTH szekréciót! • (A calreticulin gátolja a VDR hatást)

23. A terápiás lépések hierarchiája Foszfát /kálcium kontroll Natív D vitamin D vitamin hiány esetén ? Kis adag aktív D vitamin Kalcimimetikum Kis adag aktív D vitamin + Kalcimimetikum Kalcimimetikum + Kis adag aktív D vitamin

24. A se Foszfát szint változás a 60 ml/min feletti GFR tartományban normál tartomány Cirillo M. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2123–2131

25. Az FGF-23 szint a GFR tükrében (Heart and Soul Study) N=792 Ix J. Nephrol Dial Transplant 2010;25:993

26. A mortalitás és FGF-23 szint kapcsolata hemodializáltakban logFGF23 RU/ml seP mmol/l napok FGF-23 Quartilisek (RU/ml) 1. Quartilis: <1100; 2. Quartilis: 1100–2700; 3. Quartilis: 2701–8400; 4. Quartlis >8400 Jean G. NDT 2009;24:2792

27. PTH és 1,25(OH)2D3szintek a GFR függvényében CKD 2 CKD 3 CKD 4 & 5 1,25(OH)2D3 (pg/mL) iPTH (pg/mL) iPTH 1,25(OH)2D3 GFR (mL/min) N = 1,814 1. Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.

28. Hemodializált betegek 2 éves mortalitása aktív D vitamin kezelés mellett D vitamin kezelés: N = 37173, D vitamint nem kapók: N = 13864 mort. N % Teng M. J Am Soc Nephrol 16: 1115-1125, 2005.