Congenital is Myastheni a Syndrom a magyar, bolgár és német populációban

1. Congenitalis Myasthenia Syndroma magyar, bolgár és német populációban Karcagi V.1, I. Tournev2, C. Schmidt3, Herczegfalvi Á.4, A. Abicht3, Tordai A.5, H. Lochmüller3 1Országos Közegészségügyi Központ, 2Alexandroff University Hospital Sofia, 3LMU Genzentrum München,4Bethesda Gyermekkórház, 5Országos Gyógyintézeti Központ

2. Congenitalis Myasthenia SyndromaKlinikai tünetek és diagnosztikai kritériumok • klinikai kritériumok • fizikai terhelést követő izomgyengeség • korai kezdet: újszülöttkor/csecsemőkor • immunoszuppresszív kezelés hatástalan • anticholinesterase gyógyszerek enyhíthetik a tüneteket • elektrofiziológia: decremens válasz ismételt idegingerlés során • neonatalis • gyenge sírás és szopás, félrenyelés, légzészavar, ptosis • kora gyermekkor • megkésett motoros fejlődés; ptosis; ocularis bénulás; gerinc deformitások, csökkent izomtömeg

3. CMS: azonosított molekuláris defektusok • defektus helyegénlókusz • preszinaptikus • CMS epizodikus apnoeval • Choline acetytransferase deficienciaCHAT10q11 • szinaptikus • véglemez AChE deficienciaCOLQ3p25 • posztszinaptikusAChR alegységek: • AChR primer kinetikuseltérése,CHRNA • AChR deficienciával vagy anélkülCHRNB • Primer AChR deficiencia,CHRND • kinetikuseltérés nélkülCHRNE • Rapsyn deficiencia(kóros AChR clustering)RAPSN11p11 • Na-csatorna, feszültség-függőSCN4A17q23-q25 a 2q24-q32 b 17p11-p12 d 2q33-q34 e 17p13

4. axon CMS genes presynaptic: ChAT synaptic: ColQ postsynaptic: AChR Rapsyn muscle membrane voltage-gated sodium channel voltage-gated potassium channel voltage-gated calcium channel ChAT synaptic vesicle AChE ColQ voltage-gated sodium channel AChR Rapsyn MuSK Curr. Op. Pharm. 2002

5. 70insG IVS7 - 16T/A NH2 -s-s- 67insG C128S 392del3 frameshift COOH R286M R218W aa csere 3 A270V aa deléció M1 M2 M3 M4 splice site 1369delG 911delT stop codon 1304del3 IVS7 + 2T/C IVS7 - 2A/G 1293insG 1267delG 1197delG C1132T Mutációkaz AChR εalegységben H. Lochmueller et al., LMU Muenchen, Genzentrum

6. 1 3 4 2 549 bp 355 bp 195 bp ε1267delG pszeudodomináns öröklődés

7. ε1267delG - fenotípus 46 család roma és/vagy D-K európai eredetű 43 x roma etnikumú 3 x nem roma etnikumú • tünetekmegjelenése • újszülöttkorban ill. 1 éves kor alatt Családelemzések • anticholinesterase terápia • pozitív válasz short-term és long-term kezelésre • tünetek • ptosis (100%), bulbarisizmok gyengesége (93%), ophthalmoparesis (95%), általános izomgyengeség (84%), általában enyhe és nem progresszív fenotípus

8. ε1267delGheterozigóták egészséges roma populációban 136 negatív É-Mo. (Kótaj, Nyíradony) (oláh és romungro?) 8 heterozigóta 283 fő 133 negatív Baranya (Pécs) (beás?) 6 heterozigóta heterozigóta frekvencia: 5.6% ill. 4.3%

9. Magyar CMS családok genetikai eredményei

10. CHRNE N-box-mutáció-154G>A • Tünetek: • - első tünetek korai gyermekkorban, • jelentős bilateralis ptosis, korlátozott szemmozgás, • enyhe faciális és proximalis végtag gyengeség Laboratóriumi tesztek - nincs AChR-ellenanyag - repetitiv stimuláció proximalisizmokon: decremensválasz (30%) Terápia: - immunszuppresszióra nem reagál - acetylcholinesterase-gátlókra jól reagál, - pyridostigmine bromide terápia(10mg/kg/nap)

11. N-Box mutáció-154GA I/2 I/1 I II II/3 II/4 II/5 II/1 II/2 623 bp 465 bp 158 bp

12. 1 2 3 4 IVS7-2A/G: Horvát, orosz és magyar családokban • nyaki- és kéz extensor izmok gyengesége • ptosis, ophthalmoparesis → abberáns splicing

13. CMS RAPSN mutációkkal Klinikai tünetek • autoszómális recesszív CMS egy német családban3 gyerekkel; 2 beteg (19 ill. 8 évesek): • Tünetek kezdete postnatalisan: postpartalis apnoerövid ideig ventillációval, hypotonia, táplálási nehézségek, fluctuáló ptosis, contracturak, minor dysmorphias tünetek • Tünetek korai gyermekkorban:ptosis, epizodikuskettőslátás opthalmoparesis nélkül, enyhe-mérsékeltizomgyengeség (proximalis, facialis, bulbarisizmokban), epizodikuskrízisek légzési apnoeval • EMG: decremensválasz • AChE inhibitorokjavítják az izomgyengeséget

14. CMS beteg, leánytestvér 17 évesen fiútestvér 8 évesen ...és 1 éves korban

15. I II N88K (BseNI cut) bp 118 77 41 Q3K (SduIcut) 97 73 24 II:3 I:2 I:1 II:1 II:2 RAPSN mutációk detektálása a családban

16. Synapticus CMS: COLQ gén mutációk • Az acetylcholinesterase kollagénszerű-farka: • Gerinces NMJ-ban koncentrálódik • Az ACh hidrolízisét végzi • AChE oligomer formájú: 3 tetramer kovalensenkötődik a kollagénszerű-farokhoz (ColQ) • A basalis laminához kapcsolódikaz idegvéződés és az AChR-ban gazdag posztszinaptikus membrán között • A ColQ mutációk AChE hiányhoz vezetnek a NMJ-ban T441A

17. COLQ gén mutációT441A I I I 2 1 bp 150 84 66 Hin6I restriction digest family 1 (patients 1 and 2)

18. CHAT I336T mutáció egy kurd-származású családban lánytestvér, 12 éves fiútestvér, 13 éves

19. CHAT I336T mutáció 107bp 86bp 21bp 107bp 86bp 21bp

20. Összefoglalás: klinikai támpontok • Etnikaieredet • e1267delG (CHRNE) mutációgyakori a D-Keurópai betegekbenés/vagy Romákban • N88K (RAPSN) mutációgyakori a közép-európai CMS betegekben • AChE-inhibitorok • Nincs válasz (vagy romlás!) AChE-deficienciában(COLQ mutációk) • Repetitiv CMAP • AChE-deficiencia(COLQ mutatációk)and slow-channel syndromák(AChR alegységek) • Lassú pupilla fény-reakció • AChE-deficiencia(COLQ mutatációk) • Nyak-, kéz- és ujj extensorok szelektív részvétele • Slow-channel syndroma(subunits of AChR)és idősebb betegek AChE-deficienciával • Episodicus apnoe • presynapticus CMS(CHAT mutációk) • postsynapticus CMS(RAPSN mutációk)