第七章药物动力学概述

第七章药物动力学概述 • 第一节药物动力学的概念及其发展概况 • 第二节药物动力学的研究内容及与有关学科的关系 • 第三节药物动力学的基本概念

Phase of New Drug Development Drug Discovery (2~3 years) Drug Development (10 ~12 years) Preclinical Clinical Phase I /II/III Registration Launch Candidate selection Synthetic Mass Production Review process & Approval Pharmacology Efficacy Chronic/Carcinogenic/Reproductive Safety(acute toxicity) ADME Bioavailability Physicochemical properties & Stability ( Preformulation) Standardization Formulation

第七章药物动力学概述 第一节药物动力学的概念及其发展概况一、药物动力学概念药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学（kinetics）原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收分布、代谢、排泄(ADME)过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门科学。 ***

第七章药物动力学概述 第一节药物动力学的概念及其发展概况二、药物动力学发展简况

TSH WBC Lymphocytes Gastric acid secretion Prolactin Acid Phosphatase Melatonin 00:00 Eosinophils Uric Acid ACTH Platelets FSH, LH Triglycerides 18:00 06:00 Cortisol Cholesterol Testosterone Catecholamine Surge 12:00 Platelet Adhesiveness Insulin Aldosterone Body Temperature Blood Viscosity FEV1 NK-Cell Activity RBC Hemoglobin 第七章药物动力学概述第一节药物动力学的概念及其发展概况二、药物动力学发展简况 • 时辰药物动力学

第七章药物动力学概述 第一节药物动力学的概念及其发展概况二、药物动力学发展简况 • 时辰药物动力学 Mean plasma concentration-time profiles of NFP after a single oral administration of drug(0.67mg/kg) solution to rats at three different dosing times

第七章药物动力学概述 第一节药物动力学的概念及其发展概况二、药物动力学发展简况 • 临床药物动力学 (Clinical Pharmacokinetics) 人体药物动力学药物浓度与药物效应关系（PK-PD) 疾病对药物动力学过程的影响合并用药对药物动力学过程的影响 • 新药的临床评价与临床应用方法 • 临床个体化给药方案的制定提高治愈率、缩短治疗时间、减少或消除毒副作用、降低死亡率、减少药物浪费 最终提高临床药物治疗水平

第七章药物动力学概述 第二节药物动力学的研究内容及与有关学科的关系一、药物动力学的研究内容（1）建立药物动力学模型并求出模型的解（2）对于药物动力学实验中获得的实测数据，寻找能够客观地反映药物体内动态特征的数学处理方法（3）依据上述方法探讨药物动力学参数与药物效应间的关系（4）探讨药物结构与药物动力学规律的关系，通过结构定向改造寻找高效、低毒的新药 ***

第七章药物动力学概述 第二节药物动力学的研究内容及与有关学科的关系一、药物动力学的研究内容 Discovery to NDA Compound Success

第七章药物动力学概述 第二节药物动力学的研究内容及与有关学科的关系一、药物动力学的研究内容（5）探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系（6）药物质量的认识与评价（7）设计临床药物治疗方案

第七章药物动力学概述 第二节药物动力学的研究内容及与有关学科的关系二、药物动力学与相关学科的关系（一）药物动力学与药理学药理学是研究药物与机体间相互作用，其中研究药物对机体作用规律的称为药效动力学。药物动力学即研究机体对药物作用规律的学科。大多数药物的血清浓度与药理作用强度之间平行关系，即药物的药理作用可以用血药浓度来说明。

第七章药物动力学概述 第二节药物动力学的研究内容及与有关学科的关系二、药物动力学与相关学科的关系（一）药物动力学与药理学 • 对于一些临床上已肯定血药浓度与疗效相关的药物，在体内不达到有效浓度则不出现治疗效果，超过一定限度则出现毒性。 • 药物治疗的关键就在于使作用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。

第七章药物动力学概述 第二节药物动力学的研究内容及与有关学科的关系二、药物动力学与相关学科的关系（二）药物动力学与临床药学 • 临床药学(clinical pharmcy)是研究在病人身上合理用药以达到防病治病目的的学科。 • 药物动力学与临床药学相结合，产生了临床药物动力学(clinical pharmaco-kinetics)，主要研究根据病人条件实现临床给药方案个体化，包括给药剂量、给药间隔时间、给药途径以及剂型选择等方面的内容。 ***

第七章药物动力学概述 第二节药物动力学的研究内容及与有关学科的关系二、药物动力学与相关学科的关系（二）药物动力学与临床药学治疗药物监测(TDM) • 在药物治疗过程中，监测体内药物浓度, 利用药物动力学原理和计算机技术，判断药物应用合理性和制定合理给药方案的临床药学实践。 • TDM通过在临床药学实践中制定临床个体化给药方案，提高治愈率、缩短治疗时间、减少或消除毒副作用发生率、降低死亡率、减少药物浪费等。 ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型药物动力学中用隔室模型来模拟机体系统，并根据药物的体内过程和分布速度差异，将机体划为若干“隔室”或称“房室”。所谓“隔室”，完全是从速度论的观点，即从药物分布的速度与完成分布所需要的时间来划分，而不是从生理解剖部位来划分的，因而不具有解剖学的实体意义。单室模型和双室模型在数学处理上较为简单，应用较广，多室模型的数学处理相当繁琐，因而应用受到限制。 ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型人体组织的血液

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型 • 单室模型(single compartment model) • 药物进入体内以后，能够迅速分布到全身各组织、器官和体液中，成为一个均匀体系，然后通过代谢或排泄消除。 • 此时，可以把整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元”，即一个“隔室”，这种模型称为单室模型。 ***

给药机体为单隔室消除第七章药物动力学概述第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型 • 单室模型(single compartment model) ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型 • 单室模型(single compartment model) 单室模型的特点： • 在单室模型中，将整个机体假定作为一个隔室，并不意味着整个机体各组织器官内的药物浓度在某一指定时间内都完全相等，而是把血药浓度的变化看做体内各器官、组织内药物浓度定量变化的依据。 • 也就是说，如果在一定时间内血药浓度下降20%，那么在肾、肝、脑脊液以及其它体液和组织中药物浓度也下降20％，药物的变化速度与该时刻体内药物的浓度成正比，即符合一级动力学过程。 ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型 • 双室模型(two compartment model) • 药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“双室模型”。 • 在双室模型中，一般将血液以及血流丰富的能够瞬时分布的组织、器官，如心、肝、牌、肺、肾等划分为一个“室”，称为“中央室”；将血液供应较少，药物分布缓慢的组织、器官，如骨胳、脂肪、肌肉等划分为"周边室"或称"外室"。

给药周边室中央室消除第七章药物动力学概述第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型 • 双室模型(two compartment model)

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型 • 双室模型(two compartment model) 中央室 Dp,Vp,Cp 周边室 Dt,Vt,Ct k12 Model A k21 k10 周边室 Dt,Vt,Ct k12 中央室 Dp,Vp,Cp Model B k21 k20 k12 中央室 Dp,Vp,Cp 周边室 Dt,Vt,Ct Model C k21 k20 k10

给药深外室浅外室中央室消除第七章药物动力学概述第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型 • 多室模型(multicompartment model)

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型 • 隔室模型理论的特点： 1、抽象性，只是一个抽象的概念，不具生理解剖学意义，不是按器官组织来划分，从血药浓度-时间特征来划分。 2、客观性，其划分并非是主观随意划分，其依据是药物在体内的动态过程，据药-时曲线拟合出来的。

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型 • 隔室模型理论的特点： 3、近似性，其划分是近似的，严格来说药物在体内将会是许多个隔室，所以隔室越多越准确，但数学处理更为复杂，目前大多数药物在体内呈现单室模型或双室模型特征。 4、相对性，由于实验设备的精密程度及测量的准确程度不同，实验数据的多少与设计完善程度不同，所得到的数据可能反映出体内过程的不同的模型特征。

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念一、药物动力学模型（二）药动学-药效学链式模型 (PK- PD link model) • 药物效应的产生，与受体部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。 • 药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念二、药物转运的速度过程药物通过各种给药途径进入体内后，体内药物量或血药浓度随时发生变化，因而涉及到速度过程。在动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为如下三种类型： • 一级速度过程（first order processes） • 零级速度过程（zero order processes） • 非线性速度过程（nonlinear processes）受酶活力限制的速度过程[容量限制过程]（capacity limited processes）

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念二、药物转运的速度过程（一）一级速度过程（first order processes） • 一级速度过程系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比，即一级转运速度或称一级动力学过程。 • 通常药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄过程多具有或近似一级动力学过程，常称为表观一级（apparent first order）。

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念二、药物转运的速度过程（一）一级速度过程（first order processes） • 一级动力学过程的特点 ①半衰期与剂量无关; ②一次给药的血药浓度时间曲线下面积与剂量成正比; ③一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。 ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念二、药物转运的速度过程（二）零级速度过程（zero order processes） • 零级速度过程系指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与浓度无关。临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度均为零级速度过程，亦称零级动力学过程。 ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念二、药物转运的速度过程（二）零级速度过程（zero order processes） • 消除过程具零级动力学的药物，其生物半衰期随剂量的增加而增加；药物在体内的消除速度取决于剂量的大小。 ***

Michaelis-Menten 方程 第七章药物动力学概述第三节药物动力学的基本概念二、药物转运的速度过程（三）非线性速度过程(Nonlinear Processes) • 线性速度过程: 药物的半衰期与剂量无关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程为~。 • 非线性速度过程: 药物在体内动态变化过程，其半衰期与剂量有关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程为~。

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念二、药物转运的速度过程（三）非线性速度过程(Nonlinear Processes) • 受酶活力限制的速度过程 (capacity limited processes) • 当药物浓度较高而出现酶活力饱和时的速度过程称之为受酶活力限制的速度过程，或称Michaelis-Mement型速度过程，亦称米氏动力学过程。 • 某些药物的生物转化，肾小管排泄和胆汁分泌均涉及到酶和载体的影响。

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念二、药物转运的速度过程 ***

Vm C lg C C0 lg C0 -k -k/2.303 消除速度常数-dC/dt t t Km 血药浓度(mg/ml) 第七章药物动力学概述第三节药物动力学的基本概念二、药物转运的速度过程 ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念三、药物动力学参数（一）速率常数(Rate Constant) • 是描述速度过程的重要的动力学参数。速率常数的大小可以定量地比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，过程进行也越快。 • 单位：min-1或 h-1。 • 加合性：K=ke+kb +kbi+klu+ … ***

Ka：吸收速率常数; K：总消除速率常数; Ke：尿药排泄速率常数; K12：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数; K21：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数; K10：药物从中央室消除的一级消除速率常数; Kb：生物转化速率常数。第七章药物动力学概述第三节药物动力学的基本概念三、药物动力学参数（一）速率常数(Rate Constant) ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念三、药物动力学参数（二）生物半衰期 (Biological half life) • 定义：生物半衰期(t1/2)是指某一药物在体内的量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。生物半衰期是衡量一种药物从体内消除速度的指标。 • 由于这一过程发生在生物体内(人或动物)，并且为了与放射性同位素的半衰期相区别，所以称之为生物半衰期。 ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念三、药物动力学参数（二）生物半衰期 (Biological half life) • 一般来说，代谢快、排泄快的药物，其生物半衰期短；代谢慢，排泄慢的药物，其生物半衰期长。 • 线性动力学特征药物：t1/2是药物的特征参数，不因药物剂型或给药方法 (剂量、途径) 而改变。 • 一级速率过程的生物半衰期： t1/2 = 0.693 / K ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念三、药物动力学参数（三）表观分布容积 (Vd) 假设：体内的药物按血浆浓度分布时, 所需要体液的理论容积。 • X: 体内药量，V: 表观分布容积，C: 血药浓度。 • 单位: “L” 或 “L/kg” 。 • 水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小。 ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念三、药物动力学参数（三）表观分布容积 (Vd) 表观分布容积的特点： • 表观分布容积不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的容积。 • 血药浓度较高，表观分布容积较小; 亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。因此，表观分布容积通常能够反映出药物在组织器官中分布情况的粗略概念，是一个药物的特征参数。 • 对于某一具体药物来说，表观分布容积是个确定的值。 ***

第七章药物动力学概述 第三节药物动力学的基本概念三、药物动力学参数（四）清除率 (Clearance, Cl) 定义：单位时间内从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。 • Cl：从血液或血浆中清除药物的速率或效率的药动学参数，单位用“体积/时间表示”。 • Cl具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除。 • Cl = Clh + Clr ***

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