PREVENÇÃO, CONTROLE E TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS

1. PREVENÇÃO, CONTROLE E TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões CIF/CCS MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica

2. INFECÇÕES VIRAIS Prevenção: • Nutrição adequada • Higiene pessoal • Vacinação • Saúde pública • Rede pública de água • Tratamento de esgotos • Controle de insetos • Práticas clínicas apropriadas • Formação / informação Tratamento: • Sintomático • Potencialização do sistema imune • Fármacos antivirais

3. TRATAMENTO • Bactérias • Muitos antibióticos • Altamente seletivos • X • Vírus • Poucos antivirais disponíveis • Seletividade dificultada • Utilizam o metabolismo do hospedeiro • Certo grau de citotoxicidade

4. Terapia antiviral • O segredo é a seletividade!!! • Índice de Seletividade (IS=CC50 / CI50) • Toxicidade • Rápida excreção • Rápido metabolismo • Baixa absorção Fármaco efetivo IDEAL: IS = 100-1000 Evitar problemas:

5. Terapiaantiviral Fármaco ideal • Amplo espectro • Inibição completa da replicação • Toxicidade mínima • Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro • Atividade frente a mutantes resistentes • Hidrossolúvel • Estabilidade química e metabólica • Facilidade de absorção (apolar) • Não deve ser: • Tóxico • Carcinogênico • Alergênico • Mutagênico • Teratogênico

6. Descobertade novos fármacos Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular): serendipity Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do DNA – uso na terapia contra o câncer Após o >>>>>> conhecimento sobre a replicação viral: Desenvolvimento de compostos que interferem em fases específicas da replicação • Década 70: aciclovir • 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas virais

7. Esponja: Cryptotethya crypta Simple nucleic acid analogues, called spongothymidine and spongouridine, from the Caribbean sponge Cryptotethya crypta over 50 years ago (Bergmann and Feeney, 1950, 1951; Bergmann and Burke, 1955).

8. Esponja: Cryptotethya crypta

9. Novos fármacos antivirais X tempo

10. Ciclo de replicação viral • Adsorção do vírus na célula • Penetração do vírus e desnudamento • Replicação dos componentes virais • Maturação, montagem e liberação do vírus Alvos para a terapia antiviral

11. Fármacos antivirais com diferentes mecanismos de ação Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da replicação viral Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores) Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes Especificidade pela célula infectada Eficácia Mínimo de toxicidade

12. Inibidores de proteases: saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir Inibidores de fusão: enfurvitide Análogo de nucleosídeo: zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir Antiretrovirais Inibidores da transcriptase reversa Não análogo de nucleosídeo: nevirapina, efavirenz, delavirdina Antivirais Anti-herpéticos: aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, foscarnet, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina Análogo de nucleotídeo: tenofovir, adefovir Antiinfluenza: amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir, peramivir Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina Outros: imiquimod, interferons, ribavirina

13. FármacosAntiinfluenza

14. Adamantanas: Amantadina(1966) e Rimantadina(1993) Antiinfluenza

15. Antiinfluenza Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir GLICOPROTEÍNAS DO ENVELOPE

16. Antiinfluenza Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir

17. Antiinfluenza Inibidores da neuroaminidase Zanamivir: • Inibe a replicação dos vírus Influenza A e B • Trata complicações pouco graves • Via administração: inalação • Baixa biodisponibilidade oral

18. Antiinfluenza Inibidores da neuroaminidase Oseltamivir (pró-fármaco): • Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas • Biodisponibilidade oral - Fácil administração • Eficácia contra Influenza A (H5N1): indeterminada

19. Antiinfluenza Inibidores da neuroaminidase Peramivir: • Impede a liberação de novos vírus da célula infectada • Baixa biodisponibilidade oral – forma injetável em desenvolvimento • Pandemia de gripe aviária

20. Antiinfluenza Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

21. Fármacos Anti-herpéticos

22. Anti-herpéticos Uridinas

23. Anti-herpéticos Idoxiuridina ou IDU

24. Idoxiuridina (5-iodo-2- desoxiuridina) ou IDU: • Kaufmann et al.(1962) • Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75%. • Mecanismo de ação: incorporação de sua fração trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion. • Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das células do hospedeiro, produzindo vários efeitos colaterais • Nome comercial: Herpesine (Nikko)

25. Vidarabina(9-b-D-arabinofuranosiladenina)ou Ara-A: • Primeiro AV uso sistêmico a ser licenciado – 1960 (anticancer) • Obtido por fermentação de culturas de Streptomyces antibioticus • Mecanismo de ação:Ara-A, sob ação das quinases celulares, é convertido em sua forma trifosfato ativa, que é incorporada ao DNA viral, inibindo a DNA polimerase e atuando como finalizadora da cadeia viral. • O Ara-A não necessita da timidina quinase viral para ser fosforilado, o que o torna eficaz em casos de resistência aos demais antivirais, como o aciclovir e IDU. • Atua contra HSV e VZV. • Efeitos adversos: náuseas, vômitos e diarréias. Neurotoxicidade tardia com altas doses (reversível); mutagenicidade e carcinogenicidade. • Não está disponível para uso no Brasil.

26. Vidarabina

27. Bromovinildesoxiuridina ou BVDU • Uma vez convertida em forma trifosfato, BVDU inibe a DNA-polimerase viral, com maior afinidade pela célula infectada que pelo DNA do hospedeiro. • Não está disponível comercialmente no Brasil.

28. Anti-herpéticos Trifluridina • Pirimidina fluorinada • Inibe conversão de dUMP em dTMP pela timidilato sintase e fosforilação a TFT 5´-monofosfato  • Indicado para queratoconjuntivite primária e queratite epitelial recorrente causada por HSV-1 e queratite herpética que não responde à IDU • Atua contra HSV-1 e 2, VZV • Não está disponível comercialmente no Brasil

29. Anti-herpéticos Aciclovir

30. Anti-herpéticos Mecanismo de ação - Aciclovir Pró-fármaco inativo Fármaco ativo A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória

32. Gertrude Elion23/01/1918 – 21/02/1999Prêmio Nobel de Medicina 1988 Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the Burroughs-Wellcome pharmaceutical company (now GlaxoSmithKline). She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University. • 6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine) • Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants. • Allopurinol: for gout. • Pyrimethamine: for malaria. • Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and bacterial infections of the urinary and respiratory tracts. • Acyclovir : for viral herpes.

33. Anti-herpéticos Valaciclovir • Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir • Convertido em aciclovir quando ingerido • Pró-fármaco do aciclovir: • Mecanismo de ação igual ao do aciclovir • Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça • Atua contra HSV, VZV, CMV

34. Anti-herpéticos Ganciclovir • Análogo de guanosina acíclico • Alvo: DNA polimerase viral • Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a GCV trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3´da cadeia • Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV e por timidina quinase em HSV • Efeitos adversos: mielossupressão • Atua contra HSV, CMV

35. Anti-herpéticos Valganciclovir • Pró-fármaco: monovalil éster do ganciclovir • Metabolizado por esterases intestinais e hepáticas quando administrado por via oral • Mecanismo de ação: o mesmo do ganciclovir • Efeitos adversos: mielossupressão • Atua contra CMV • Valcyte (BRASIL) – 60 comp. R$8.000,00

36. Anti-herpéticos Penciclovir • Mecanismo de ação similar ao do aciclovir • Cerca de 100X menos potente na inibição da replicação viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentração plasmática • Tem maior tempo de meia-vida • Atua contra HSV-1, -2 e VZV • Brasil: Vectavir, Penvir, Hepigran

37. Anti-herpéticos Fanciclovir • Pró-fármaco do penciclovir: éster diacetilado do penciclovir • Mecanismo de ação: igual ao do penciclovir • Não atua na cadeia terminal • Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça • Atua contra HSV-1, -2 e VZV

38. Anti-herpéticos Cidofovir • Análogo de citosina • Alvo: DNA polimerase • Atua na terminação da cadeia por fosforilação até a forma difosfato e incorporação na posição 3’ da cadeia • Efeitos adversos: nefrotoxicidade • Resistência: mutação no gene da DNA polimerase • Tópico: HSV-1, HSV-2, HPV-papiloma-, e poxvírus (molluscum contagiosum) • IV: retinite causada por CMV em pcts AIDS

39. Anti-herpéticos Foscarnet

40. Anti-herpéticos Foscarnet • Pirofosfato inorgânico • Inibe DNA polimerase, RNA polimerase e transcriptase reversa (HIV) • Não precisa ser fosforilado • Resistência: mutação no gene da DNA polimerase • Efeitos adversos: hipo- ou hipercalcemia e fosfotemia • Venda restrita hospitalar

41. Anti-herpéticos Fomivirsem • Oligonucleotídeo anti-sense • Mecanismo de ação: por ser complementar à sequência de bases, hibridiza-se e bloqueia a expressão (translação) do RNAm do CMV, inibindo a síntese de proteínas e a replicação viral • Efeitos adversos: irritação e aumento da pressão intraocular • Atua contra CMV (retinite – pcts AIDS)

42. Anti-herpéticos Docosanol • Tratamento tópico • Atua contra HSV-1 • Inibe a fusão entre a célula e o vírus, evitando a entrada do vírus na célula

43. Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

44. (cont.) Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

45. (cont.) Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

46. FÁRMACOS ANTI-HEPATITES Hepatites A e B: vacinação Hepatites B/D e C: fármacos antivirais Hepatite E: (-)

47. Interferons

48. Ribavirina Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007 • Administração oral, IV e por aerosol; se sistêmica pode causar neutropenia e anemia • Teratogênica e mutagênica

49. Inibidores do vírus da hepatite B • HBV: • Análogos de nucleosídeos: Lamivudina (análogo de citosina)* # Adefovir dipivoxil (pró-fármaco) (análogo de adenosina monofosfato)* # *inibidores da TR HIV + bloqueio síntese DNA pela HBV polimerase Entecavir (análogo de guanosina)# # Licenciados para uso humano Tenofovir(análogo de adenosina monofosfato) # • Interferons (1970): interferon-alfa 2A peguilado interferon-alfa 2B 2A e 2B = 165 Aa, IA=lisina posição 23 e IB= arginina

50. Inibidores do vírus da hepatite C • HCV: • Interferon – alfa 2A + ribavirina • interferon-alfa 2A peguilado + ribavirina • interferon-alfa 2B + ribavirina • interferon-alfa 2B peguilado + ribavirina • Combinação peguilado + RBV = genótipo 1 (48 sem, 50%); genótipos 2 e 3 (24 sem, 80%) • Ribavirina (monoterapia): NÃO (meta-análise 11 ECR, 521 pcts)