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SIGNALISATION DU TGF b DANS LE CANCER DU FOIE

SIGNALISATION DU TGF b DANS LE CANCER DU FOIE. Progression tumorale du carcinome hépatocellulaire. MODIFICATIONS DU MICROENVIRONNEMENT. FOIE NORMAL. CIRRHOSE. CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE. Espace de Disse. Foie Fibrotique : dépôt d’une matrice riche en collagéne fibrillaire.

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SIGNALISATION DU TGF b DANS LE CANCER DU FOIE

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Presentation Transcript

  1. SIGNALISATION DU TGFb DANS LE CANCER DU FOIE

  2. Progression tumorale du carcinome hépatocellulaire MODIFICATIONS DU MICROENVIRONNEMENT FOIE NORMAL CIRRHOSE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE

  3. Espace de Disse

  4. Foie Fibrotique : dépôt d’une matrice riche en collagéne fibrillaire L’ESPACE DE DISSE Cellule endothéliale Cellule Kupffer Cellule étoilée pit cell Hépatocytes

  5. TGF-b et cancer Suppresseur de tumeur Promoteur de tumeur

  6. TGF-b: Cytokine multifonctionnelle Prolifération cellulaire Apoptose TGF-b Vasculogénèse Angiogénèse Différenciation cellulaire Expression de la matrice extracellulaire Régulation de l’homéostasie des lymphocytes From Marion Bourgeade

  7. TGF-b TGF-b TGF-b P P Activation des récepteurs du TGF-b membrane plasmique P GS GS II II I II I P Phosphorylation des substrats Récepteur de type II Récepteur de type I From Marion Bourgeade

  8. II I MH2 MH1 MH1 MH2 MH1 TGF-b Smad2 Smad3 P P P MH1 MH2 MH1 MH1 MH2 MH2 Smad4 P MH2 MH2 P P MH1 Fast sites SBE sites ARE From Marion Bourgeade

  9. Les protéines Smads Domaine MH2 Domaine MH1 SSVS linker C Smad1/5/8 N SSMS Exon3 R-Smad Smad2 C N SSVS Smad3 C N co-Smad Smad4 C N C N Smad6 I-Smad C N Smad7 From Marion Bourgeade

  10. P P CBP/p300 + R-Smad Acétyle les histones et permet d’activer la transcription Smad4 FT TGIF Recrute les histones déacétylases Empêche l’association des Smads avec CBP/p300 HDAC _ TGIF, Ski/SnoN Smad 2/3 Smad4 FT Ski:SnoN Recrute les répresseurs N-cor sin3 et les histones déacétylases Empêche l’association des Smads avec CBP/p300 From Marion Bourgeade

  11. Smad7 P P P P P I Smad2/3 Smad2/3 Smad2/3 TGF-b Smurf1/2 II Cytoplasme Smad4 Smad2/3 Smad4 Transcription Smad4 ADN Noyau From Marion Bourgeade

  12. Smad7 P P P P I Smad2/3 Smad2/3 TGF-b TGF-b IFN-g TNF-a EGF II JAK1 MAPK Cytoplasme Smad NFkB Smad4 Smad2/3 STAT1 Smad4 Noyau From Marion Bourgeade

  13. RhoA/Rac1/CDC42 Ras I II P Rôle des MAPK dans la signalisation du TGF-b TGF-b Daxx HPK1  PAK1  ASK MEKK1/4/MLK3 TAK1/TAB  MKK3/MKK6 MKK4/MKK7 MEK1 p38 JNK ERK1/2 ATF2 C-Jun Elk1 From Marion Bourgeade

  14. MH1 Smad4 MH2 MH2 AP-1 Smad3 MH1 AP-1 SBE MH1 Smad4 MH2 MH2 Sp-1 Smad3 MH1 Sp-1 SBE From Marion Bourgeade

  15. Atténuation de la voie des Smads et promotion de tumeurs Roberts et al

  16. Smad4 P P Smad2 P Smad3 P P P P Smad2 Smad2 Smad2 Smad3 ARE Autres voies Signalisation TGF- dans les cellules étoilées hépatiques CEH quiescentes CEH activées Smad4 P P P Smad4 P Smad4 P II I II I P P SARA Fast1 TGFb inhibe la croissance, induit prot matrice TGFb induit prot matrice

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