1 / 26

Prohászka Zoltán Semmelweis Egyetem, III. Sz. Belgyógyászati Klinika Kutatólaboratórium

A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései. Prohászka Zoltán Semmelweis Egyetem, III. Sz. Belgyógyászati Klinika Kutatólaboratórium prohoz@kut.sote.hu. Az anémiák felosztása etiológia szerint.

emlyn
Download Presentation

Prohászka Zoltán Semmelweis Egyetem, III. Sz. Belgyógyászati Klinika Kutatólaboratórium

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései Prohászka Zoltán Semmelweis Egyetem, III. Sz. Belgyógyászati Klinika Kutatólaboratórium prohoz@kut.sote.hu

  2. Az anémiák felosztása etiológia szerint Csökkent termelés Vérvesztés Hemolysis • Vashiányos • Megaloblasztos • Cobalamin (B12) • Fólsav • Egyéb • Krónikus betegségekhez • társuló anémia • (vese,máj, endokrin…) • Csontvelő infiltráció • Aplasztikus anémia • Egyéb ritka formák • Akut • Krónikus • Membrándefektus • Herediter spherocytosis • Herediter elliptocytosis • Paroxysmalis nocturnalis hemoglobinuria (PNH) • Hemoglobin eltérések • Sarlósejtes betegség • Thalassemiák • Metabolikus okok • G6PD, PKD, egyéb • Szerzett, extrinsic • Kémiai (pl. ólom) • Fizikai (hő, trauma, érmalformáió, billentyű) • Microangiopathias hemolysis • Infekció (mycoplasma, clostridium) • Immun (auto-, iso-, drug)

  3. Anamnézis >> fizikális vizsgálat >>Az anémiák laboratóriumi diagnosztikája(<vérkép, vizelet, kémia, perif. kenet, csontvelő, egyéb>) Microcyter Normocyter Macrocyter • Vashiányos • Krónikus betegségekhez társuló anémia • Thalassemiák • Sideroblasztos an. • Csontvelői képzés ép • Csontvelői represszió • Megaloblasztos vérképzés • Nem megaloblasztos

  4. L. Dóra, szül: 1988 • Családi és saját anamnézis negatív, gyógyszert nem szed. • 5 napja gyenge, palpitáció, fejfájás. Láztalan. Vérzés nincs. • Sápadt, halvány nyh., P 100/min, bőrön suffusiok. Vérkép • WBC 7,16 G/L (12% Mo) • RBC 1,64 T/L • HGB 53 g/L • HCT 0,16 • MCV 95 fL • MCH 32 pg • MCHC 338 g/L • PLT 23 G/L • RDW-CV 23,2%

  5. L. Dóra, szül: 1988 • Családi és saját anamnézis negatív, gyógyszert nem szed. • 5 napja gyenge, palpitáció, fejfájás. Láztalan. Vérzés nincs. • Sápadt, halvány nyh., P 100/min, bőrön suffusiok. Vérkép Csv. működés? • WBC 7,16 G/L (12% Mo) • RBC 1,64 T/L • HGB 53 g/L • HCT 0,16 • MCV 95 fL • MCH 32 pg • MCHC 338 g/L • PLT 23 G/L • RDW-CV 23,2% • Retikulocita 296 G/L • Hct-re és érési gátlásra korrigált reti. index

  6. L. Dóra, szül: 1988 • Családi és saját anamnézis negatív, gyógyszert nem szed. • 5 napja gyenge, palpitáció, fejfájás. Láztalan. Vérzés nincs. • Sápadt, halvány nyh., P 100/min, bőrön suffusiok. Vérkép Csv. működés? Kémia • WBC 7,16 G/L (12% Mo) • RBC 1,64 T/L • HGB 53 g/L • HCT 0,16 • MCV 95 fL • MCH 32 pg • MCHC 338 g/L • PLT 23 G/L • RDW-CV 23,2% • Retikulocita 296 G/L • Hct-re és érési gátlásra korrigált reti. index • Össz bilirubin 33,7 umol/L • Indirekt bi 8,6 • Crea 60 umol/L • GOT 56 U/L • GPT 142 U/L • LDH 1714 U/L • Hapltoglobin 1,1 mg/dL • Perif kenet: fragmentocyta • d. Coombs: neg.

  7. Haemolyticus anaemia (Htk<30%) LDH↑ (>450 U/l) indirekt Bi ↑, vizelet ubg ↑ haptoglobin↓ szabad haemoglobin ↑ fragmentocyták, schistocyták reticulocytosis Coombs negatív Egyéb okok kizárása Thrombocyta szám ↓ (<150 109/l) Veseelégtelenség: HUS (Gasser-sy) Neurológiai tünetek: TTP (Moschcowitz sy) Thromboticus microangiopathia (TMA): Olyan veselaesio, amelyben a glomerulusokban és a kis arteriolákban thrombusok vannak • Klinikai gyanú: hányás, hasmenés, anaemia, thrombocytopaenia, veseelégtelenség, neurológiai tünetek • Klinikai diagnózis: Thrombotycus microangiopathia (TMA) www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/images/rcdjpegs/rcd Slide thanks to Dr. Kline Bolton, UVA. Curtesy of Diana Krapman

  8. Besbas N, Karpman D, Landau D, és mtsai. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. Aug 2006;70(3):423-431. alapján

  9. Besbas N, Karpman D, Landau D, és mtsai. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. Aug 2006;70(3):423-431.

  10. Predispositio Közvetlen kiváltó ok Akut shub: hemolízis, alacsony thrombocytaszám Gyakori szövődmény, tartós károsodás A thromboticus microangiopathiák klinikai lefolyása D+HUS Shiga-like toxint termelő kórokozó aHUS Komplement defektus (mutáció, autoantitest) ESRD, dialízis, tx P-HUS Invazív pneumococcus infekció ? DR11/DQ3 hordozás Anti-ADAMTS13 TTP (Moschcowitz sy) Neurológiai deficit ADAMTS13 mutáció Congenitalis TTP (Upshaw-Schulman sy) Neurológiai deficit Szekunder HUS/TTP ? Súlyos alapbetegség; ennek resolutioja esetén gyógyulás

  11. Korai relapszus/exacrebatio (<3 hét HR/CR-t követően újabb shub) Relapszus (>3 hét CR után ismételt shub) Akut shub (LDH , plt , fragmentocyta) Ferezis Immunszuppresszió Hematológiai remisszió (HR) (LDH csökkenő v. normál, plt két egymást követő napon >150, nincs fragmentocyta, „aktív klinikum”) Komplett remisszió (CR) (Tartósan jó plt szám, hemolízis jelei nélkül klinikum legfeljebb maradványtünetekkel)

  12. 1.1: Fertőzéses eredet (gyermekek többsége)Típusos, diarrhea pozitív, D+HUS • Shiga-like toxin termelő kórokozók (STEC E. coli, Shigella fajok) • A kórokozók pathogén-faktor koktélt termelnek. Stx-ellenes antitest csak a betegek kis részében alakul ki. • A hatékony, csoport-specifikus immunológiai memória miatt relapszus kifejezetten ritka ebben a formában. Ha nincs közös expozíció, akkor családi halmozódást sem mutat ez a forma.Prognózisa jó. • Kezelése szupportív, antibiotikum adása mellett növekedhet a szabad Stx mennyisége. Állati fehérje mentes diéta javasolt. • 2011 májusi járvány: új törzs, E. coli O104:H4, ESBL törzs, sorbitol fermenting. Forrása feltehetően marhatrágyával fertőzött zöldségféle. • Campylobacter jejuni (dysenteriák többsége, havonta ~500 eset), HUS szövődmény előfordulhat

  13. 1.1: Fertőzéses eredet, a „kivétel”: P-HUS • Neuraminidázt termelő kórokozók (S. pneumoniae) • Az egyetlen direkt Coombs pozitív forma • A betegek típusos életkora <2 év • Az akut mortalitás igen magas, azonban relapsust ebben a formában nem írtak le. • A betegek plazmájában kimutatható a neuraminidáz, ami az endothel sejtek, vörösvértestek és vérlemezkék felszínéről eltávolítja a sziálsav tartalmú oldalláconkat. • Ennek hatására felszínre kerül a Thomsen-Friedenreich (T-) antigén, amely ellen természetes, IgM izotípusú, poliagglutinációt okozó antitestek találhatók csaknem minden emberben. • Fő vércsoport meghatározása nehézkes lehet, autokontroll pozitivitást okozhat. A szerológus figyelmét tanácsos felhívni előre erre a lehetőségre (monoklonális reagensekkel rejtve maradhat)

  14. 1.2: Az atípusos HUS (aHUS) molekuláris oka az endothel felszín thrombogenitásának fokozódása komplement szabályozási zavar miatt • Komplement-szabályozási zavar • Genetikai (HF, >IF, >MCP, >>C3, >>BF mutációk, kb 60-70%-ban található meg) • „Szerzett” anti-HF antitest, • 8-10% prevalencia, főleg 5-10 éves gyerekek • Kapcsolatot mutat a CFHR1-3 gén delécióval • Korai, megfelelő kezelés mellett (plazmaferezis+immunszuppresszió) 25% rekurrencia • Késői, nem megfelelő kezelés mellett rekurrencia ~50%, ESRD 27% • A komplement szabályozási zavar nem oka a HUS klinikai tünetegyüttesnek, csak a fogékonyságot okozza. A szindróma kiváltó oka nem ismert (infekció?). Tartós remisszió esetén is kimutatható a komplementreguláció zavara és tartós aktivációja mutáció pozitív betegekben. • A mutációk penetranciája alacsony (kb. 50%) • „Multifaktoriális betegség”, a betegség-módosító genetikai tényezők és a környezet szerepe alapvető

  15. Klasszikus út Alternatív út Lektin út Terminális út

  16. A komplementgénekben kimutatott mutációk előfordulási gyakorisága és egyes jellegzetességeik Kavanagh D, Richards A, Atkinson J. Complement regulatory genes and hemolytic uremic syndromes. Annu Rev Med. 2008;59:293-309. Véronique Frémeaux-Bacchi, French cohort, ENCHD, Visegrád, 2009, személyes közlés, Delvaeye, NEJM, 2009 July

  17. 1.3: A TTP keletkezésének molekuláris oka az endothel felszín prokoaguláns átalakulása az éretlen vWF megjelenése miatt • Az ADAMTS13 metalloproteáz feladata a vWF érett struktúrájának kialakítása • Hiányában ultranagy vWF faktor multimerek kötődnek az endothelsejtek felszínéhez • Hiányát okozhatják • Mutációk (veleszületett forma, Upshaw-Schulman sy, ritka) • Autoantitestek (szerzett forma, Moschcowitz sy, gyakori) • Konszumpció (szekunder forma, gyakori)

  18. 1.3: A TTP keletkezésének molekuláris oka az endothel felszín prokoaguláns átalakulása az éretlen vWF megjelenése miatt • Ép funkció ADAMTS13 Éretlen ULVWF Érett VWF dimerek, stb

  19. 1.3: A TTP keletkezésének molekuláris oka az endothel felszín prokoaguláns átalakulása az éretlen vWF megjelenése miatt ADAMTS13 sérülés ADAMTS13 mutáció ADAMTS13 gátló antitest Y Thrombocyta adhézió Thrombocyta aktiváció Thrombocyta degranuláció Éretlen ULVWF Thrombocyta aggregáció Thrombus Endothel- aktiváció Komplement- aktiváció

  20. Jelfogó Festék Nincs ADAMTS13 aktivitás FRET-vWF73: Az ADAMTS13 aktivitás mérés elveFRET: Fluorescencia-rezonancia transzfer Jelfogó Festék Van ADAMTS13 aktivitás

  21. Kinetikus fluorimetriás mérés az ADAMTS13 metalloproteáz enzim aktivitásának meghatározására

  22. L Dóra (TTP, Moschcowitz sy) • ADAMTS13 aktivitás 0% (súlyosan csökkent) • Gátló ADAMTS13 autoantitestek: pozitív (kevert minta aktivitása 7%) • PEX és immunszuppresszív kezelés hatására remisszió, antitestek szintje csökkent

  23. A thromboticus microangiopathiák kezelése • A D+ HUS kezelése megoldott (szupportív kezelés és dialízis) • A szekunder formák kezelése azonos az idiopátiással (kitartó plazmaferezis FFP szubsztitúcióval), azonban a prognózist nagyban befolyásolja az alapbaj kezelhetősége • Az atípusos HUS formák kezelése a molekuláris diagnózis alapján választandó: • Alap kezelés a terápiás plazmaferezis FFP szubsztitúcióval (sokszor immunszuppresszív kortikoszteroiddal kiegészítve). A biztos diagnózis segíthet a heroikus küzdelemben (leírtak >30 FPE kezelést is…). (Neuraminidáz okozta formában albumin szubsztitúció) • A rekurráló formák megelőzésére FFP infúzió lehetséges • Gátló antitest esetén B-sejt gátló terápia indokolt, egyre több tapasztalat van rituximab és tartós MMF immunszuppressziós kezeléssel • ESRD esetén transzplantáció, de mutáció pozitív betegekben 80% graft kilökődés miatt a máj-vese tx indokolt, eddig 10 alatti esetben végeztek világszerte • Áttörést a rekombináns komplement faktor terápia (szubsztitúció), hatékony komplement gátlás (eculizumab= anti-C5 th) vagy génterápia hozhat • A TTP kezelése szintén a terápiás plazmaferezis FFP szubsztitúcióval • Kiegészítve immunszuppresszív kezeléssel (S, Cy), splenectomiával és újabban B-sejt gátló kezeléssel (rituximab)

  24. Az aHUS és a TTP prognózisa • aHUS: • Rossz prognosztikai jel a mutáció jelenléte (HF, IF, BF, C3, ADAMTS13) és a korai kezdet • Jó prognózissal jár azonban az MCP mutáció (ESRD ritka) • Rossz eséllyel funkcionál a mutáció pozitívakban a vese-graft egy éven túl (80% kilökődik), de bíztató eredményeket ismertettek eculizumab kezeléssel fenyegető graft vesztés esetén • Sokkal jobb prognózist írtak le máj-vese transzplantáltakban mutáció pozitívakban • Az új (Saland JM, 2009) protokoll (PEX védelemben végzett transzplantáció) szerint végzett eddigi négy kombinált transzplantáció után sikeres kimenetelt írtak le (és további esetek szóbeli közlése is ismert) • TTP: • Rossz prognosztikai jel az anti-ADAMTS13 antitestek perzisztálása alacsony ADAMTS13 aktivitással • A betegek követésére a vérkép és az LDH elegendő, az ADAMTS13 és a komplement paraméterek megítélésével még kevés tapasztalat van.

  25. TTP aHUS A thromboticus microangiopathia mint betegség-kontinuum: összegzés Mutáció Autoantitest Mutáció Mutáció Autoantitest Komplement alternatív út ADAMTS13 Thrombomodulin

  26. aHUS, On-line Medelian Inheritance in Men (OMIM) 235400: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=235400 • TTP, OMIM 274150: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=274150 • aHUS mutációs adatbázis: http://www.fh-hus.org/ • TTP adatbázis: http://www.ttpdatabase.org/ • www.kutlab.hu • Dóczy Andrásné, Márta 57211 (Komplement) • Szigeti Antalné, Ili 20-825-0699 (ADAMTS13) • Szilágyi Ágnes, genetikai meghatározások 20-8250961, szilagi@kut.sote.hu • Prohászka Zoltán 20-825-0962, 57379, prohoz@kut.sote.hu • Orvosi Hetilap: 2008 Július 6;149(27):1251-61. • Hypertonia és Nephrológia: 2010; 14(5): 223-9 (diagnosztika és akut kezelés) • Hypertonia és Nephrológia: 2011; június (hosszú távú kezelés, prognózis)

More Related