ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante

1. ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer Ingelheim, Novartis Daichii-Sankyo, Lündbeck, Méda-Pharma CNCF Paris le 9 octobre 2009

2. 2007 Guidelines for the Management of Arterial HypertensionBP < 140/90 mmHg European Society of Hypertension European Society of Cardiology Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

3. Monotherapy versus Combination • Monotherapy : a limited number of patients • More than one agent to achieve target BP • Numerous effective and well tolerated combinations are available ESH 2007 Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

4. high risk hypertensives : BP control achieved promptly, which favours initial combination therapy • Acombination of two drugsshould be preferred as first step treatment :grade 2 or 3 range or total cardiovascular risk high or very high • Fixed combination of two drugs can simplify treatment schedule and favour compliance ESH 2007 Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

5. Tolérance dose-dépendante d’une monothérapie Max. Efficacité Sécurité Dose Min. D1 D2 D3 D’1

6. > 100 Depuis 2007 : complémentarité additive simple Inh. Syst. RAA B-bloquant ARA II IEC Diurétique thiazidique Inhibiteur calcique

7. Observance du traitement antihypertenseur initial après un an(21.723 patients) Observants % 61 50 43 38 – Inhibiteur SRAA ICa Diurétiques Adapted from Bloom, Clin. Ther. 1998

8. Rôle primordial du calcium dans la contraction des FML • Choix de l’amlodipine • ASCOT-BPLA • ACCOMPLISH Jamerson K et al. NEJM 2008

9. Calmoduline Complexe Ca++- Calmoduline

12. Amlodipine Mode d’action Amlodipine Espace extracellulaire Ca++ Membrane d’une cellulemusculaire lissed’un vaisseau Canalcalcique Espace intracellulaire

13. Associations fixes antagonistes du SRAA et des canaux calciques • IEC et diurétique • ARA2 et diurétique • ß-bloquant et diurétique • IEC et ICA Association fixe d’un ARAII et d’un ICA

14. Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ? • Meilleure tolérance du traitement • Échappement aux IEC • Double complémentarité antihypertensive Garant d’une meilleure vasodilatation?

15. Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ? • Meilleure tolérance du traitement • Échappement aux IEC • Double complémentarité antihypertensive

16. Poursuite du traitement : les ARA2 sont mieux tolérés P<0.01 Observants % 64 58 50 43 38 – ARA 2 IEC ICa Diurétiques Adapted from Bloom, Clin. Ther. 1998

17. Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ? • Meilleure tolérance du traitement • Échappement aux IEC • Double complémentarité antihypertensive

18. Comparaison pharmacologique IEC-ARA2 Angiotensinogène Rénine Bradykinine Enzyme de Conversion Angio I IEC IEC Enzymes non spécifiques Produits de dégradation Angio II ARA2 AT1 AT 2 • Vasodilatation • Vasoconstriction • Secrétion d’Aldostérone • Libération catécholamines • Proliferation FML

19. 100 75 50 25 0 30 20 10 0 Pbo 4 hr 24 hr 1 2 3 4 5 6 Echappement de l’Angio II lors de l’inhibition au long cours de l’enzyme de conversion Plasma ACE(nmol/mL/min) * Plasma angio II(pg/mL) * Mois *P<0.001 vs. placebo. Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.

20. Inhibition directe et spécifique des récepteurs AT1 Angiotensinogène rénine Enzyme de Conversion Angiotensine I Enzymes non spécifiques Angiotensine II Olmesartan AT Réc. Type 1 Type 2

21. 100 92 90 80 70 (nM) 60 50 50 40 30 IC 16 20 12 8 10 0 Olmesartan Losartan EXP3174 Candesartan Grande affinité pour le récepteur de type AT1 t½ ~10 – 15 h, linéarité parfaite de la cinétique Schwocho LR et al. J Clin Pharmacol. 2001;41:515-527. Laeis P et al. J Hypertens. 2001;19(suppl 1):S21-S32. SmPC UK May 2003

22. Angiotensin I Challenge Results after 2 hours Pressure response as percentage of the baseline response % 5 mg 20 mg 10 mg 1 20 mg Placebo Olmesartan medoxomil Enalapril • Adapted from Brunner and Nussberger. J. Hypertens 2001; 19 (Suppl 1); S15-20

23. Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC en association avec l’amlodipine? • Meilleure tolérance du traitement • Échappement aux IEC • Double complémentarité antihypertensive

24. Uehata M et al, Nature 1997 Somlyo AP et al . J Physiol 2000

25. FML contractées Mécanisme de relaxation des FML

26. MLC - Phosphatase

27. Relaxation de la FML Déphosphorylation de la myosine : relaxation Uehata M et al, Nature 1997 Somlyo AP et al . J Physiol 2000

30. levée de l’inhibition relaxation

31. Amlodipine et ARA 2 : rationnel logique • Antihypertenseurs puissants • Efficaces et d’action prolongée • double complémentarité antihypertensive • Systémique : SRAA et vasculature • Cellulaire : fibre musculaire lisse vasculaire AIIA, angiotensin II antagonist. Mizuno M et al. Eur J Pharmacol. 1995;285:181-188.

32. MERCI