PRODUTOS AVANÇADOS DE GLICAÇÃO E DIABETES MELLITUS

1. PRODUTOS AVANÇADOS DE GLICAÇÃO E DIABETES MELLITUS Nutricionista Adriana Machado Saldiba de Lima Aluna de Doutorado Laboratório de Lípides – LIM 10 FMUSP

2. A manutenção do controle glicêmico é fundamental para se evitar as complicações do diabete melito (Diabetes Control and Complications Trial, 1993)

3. Hiperglicemia Complicações Microvasculares (retinopatia, neuropatia, nefropatia) Complicações Macrovasculares (aterosclerose) Principais causas do  morbidade e mortalidade em pacientes diabéticos tipo 1 e 2

4. Hiperglicemia  Concentração celular de glicose  Estresse oxidativo, condicionado pela disfunção mitocondrial •  Via do sorbitol (depleção da glutationa) •  Ativação da PKC (ativação de NF-B, NAD(P)H oxidases) •  Via das hexosaminas (formação de glicoproteínas -alteração da permeabilidade dos vasos) •  Formação de AGE (Brownlee, 2001)

5. Via do Sorbitol (Brownlee, 2001)

6. Ativação da PKC Diidroxiacetona fosfato DAG Ativação da PKC (Brownlee, 2001)

7. Via das Hexosaminas Formação de glicoproteínas Alteração na permeabilidade dos vasos (Brownlee, 2001)

8. Produtos Avançados de Glicação (Advanced Glycation Endproducts - AGE) São formados pela reação de glicação (Reação de Maillard ou escurecimento não enzimático) Reação de Maillard  foi descrita em 1912 (reação da glicina + glicose) Louis Camille Maillard

9. REAÇÃO DE GLICAÇÃO (Reação de Maillard ou de escurecimento) PRODUTO AMADORI GLICOSE LISINA, ARGININA, NH2 (PROTEÍNAS, FOSFOLÍPIDES E ÁCIDOS NUCLÉICOS) BASE DE SCHIFF AÇÚCARES DICARBONILA Glioxal (GO) Metilglioxal (MGO) Glicolaldeído (GAD) 3-Deoxiglicosona (3-DG) PRODUTOS AVANÇADOS DE GLICAÇÃO (AGE)

10. COMPOSTOS DICARBONILA Pacientes diabéticos e pacientes urêmicos (Odani et al., 1999 Lapolla et al., 2003) GO, MGO e 3-DG 6 x maior em DM 1 2-3 x maior em DM 2 comparado ao Controle (MacLellan et al., 1994) MGO plasmático Pós-prandial em DM 1 (Beisswenger et al., 2001) MGO e 3-DG plasmático

11. A reação de Maillard foi aproveitada na indústria de alimentos: novas texturas, sabores e aromas aos alimentos Caramelo Balas Leite Condensado Grelhados Biscoitos Alimentos torrados

12. Diversos fatores afetam a formação dos AGE nos alimentos Composição nutricional Temperatura Humidade pH Tempo de cocção (Uribarri et al., 2005)

13.  Alimentos contendo alta quantidade de lipídios e proteínas, contém concentrações mais altas de AGE do que alimentos ricos em carboidratos  Alimentos grelhados por pouco tempo em temperaturas mais altas (230oC) tem mais AGE do que alimentos cozidos em temperaturas médias (100oC) por mais tempo grelhado > fritura > assado > cozido (Uribarri et al., 2005)

14. Conteúdo de AGE nos alimentos cozido grelhado (Goldberg et al., 2004; Uribarri et al., 2005)

15. Conteúdo de AGE nos condimentos (Koschinsky et al., 1997)

16. Conteúdo de AGE em bebidas (Koschinsky et al., 1997)

17. Quantidade de AGE ingerido da dieta correlaciona-se com sua concentração sérica (Koschinsky et al., 1997; Uribarri et al., 2005 )

18.  10% dos AGES ingeridos são absorvidos, sendo que 2/3 do total absorvido fica retido nos tecidos em formas biorreativas  AGE provenientes da alimentação são absorvidos e transportados na circulação em associação a LDL e outros proteínas, como a albumina (Koschinsky et al., 1997; Uribarri et al., 2005 )

19. Produtos Avançados de Glicação (AGE) x Produtos de peroxidação Lipídica Avançada (ALE) Lipídios (ácidos graxos poliinsaturados) EROs Produtos de peroxidação lipídica proteínas ALE

20. Produtos Avançados de Glicação (AGE) x Produtos de peroxidação Lipídica Avançada (ALE) Derivados dos lípidios Derivados dos carboidratos + proteínas ALE AGE Mesmos compostos: Produtos Avançados de Glicoxidação

21. Média de consumo de AGE na população americana16000 + 5000 AGE KU/dia Não existe uma recomendação para o consumo de AGE (Goldberg et al., 2004; Uribarri et al., 2005)

22. Lin et al. (2003)   lesões ateroscleróticas em camundongos Apo E -/- que se alimentaram com dieta rica em AGE (12500 + 700 AGE KU/dia) Dieta  AGE Dieta  AGE Apo E -/- DM Apo E -/- não DM

23. Dieta Uremia Diabete Melito Cigarro Produtos Avançados de Glicoxidação Dislipidemia Hiperglicemia Estresse oxidativo

24. Produtos Avançados de Glicoxidação Podem ser divididos em 3 grupos: - Lys - ½ + HN N GRUPO 1  espécies que fazem cross-linking fluorescentes: PENTOSIDINA GRUPO 2  espécies que fazem cross-linking não fluorescentes: ARGININA-LISINA IMIDAZOLE GRUPO 3  espécies não fluorescentes e sem cross-linking – CARBOXIETILISINA (CEL), CARBOXIMETILISINA (CML - AGE mais comumente encontrado in vivo) N NH Pentosidine ½ - Arg - (Niwa et al., 1997; Basta, 2008).

25. Vias de detoxificação dos AGE Sistema glioxalase e aldose redutase catalisam a degradação do metilglioxal a D-lactato Amadoriases catalisam a degradação do produto Amadori

26. Aminoguadinina Metformina Pioglitazona Piridoxamina Inibidores da Glicação  benfotiamina, aspirina, inibidores da ECA, bloqueadores de AT1, ALT – 711 (Alagebrium)

27. REAÇÃO DE GLICAÇÃO (Reação de Maillard ou de escurecimento) PRODUTO AMADORI GLICOSE LISINA, ARGININA, NH2 (PROTEÍNAS, FOSFOLÍPIDES E ÁCIDOS NUCLÉICOS) BASE DE SCHIFF AÇÚCARES DICARBONILA Glioxal (GO) Metilglioxal (MGO) Glicolaldeído (GAD) PRODUTOS AVANÇADOS DE GLICAÇÃO (AGE)

28. RAGE AGE V C1 C2 FEEL-1/2 SR-BI NAD(P)H oxidase SR-A galectina ROS CD-36 p21 ras PI3 quinase MAP-quinase (p42,P38,Erk1/2, JNK) NF kB VCAM-1 ICAM-1 IL-1 IL-6 TNFa RAGE núcleo

29. AGE •  liberação de citocinas e moléculas de adesão •  expressão de receptores scavenger • alteram o metabolismo de lípides e lipoproteínas •  óxido nítrico •  endotelina •  sensibilidade à insulina complicações no DM