480 likes | 1.3k Views
Parkinson’s Disease. Drugs Used for Parkinson’s Disease. ผศ. ดร. ธวัช แต้โสตถิกุล ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่. Parkinson’s Disease. was described in 1817 by Dr. James Parkinson Paralysis agitans or Shaking palsy. 4-Major Symptoms of Parkinson’s Disease. Tremor
E N D
Parkinson’s Disease Drugs Used for Parkinson’s Disease ผศ. ดร. ธวัช แต้โสตถิกุล ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่
Parkinson’s Disease • was described in 1817 by Dr. James Parkinson • Paralysis agitans or Shaking palsy
4-Major Symptoms of Parkinson’s Disease • Tremor • Rigidity • Bradykinesia • Postural instability
Other Symptoms • Depression • Emotional changes • Difficulty in swallowing and chewing • Speech changes • Urinary problems or constipation • Skin problems • Sleep problems
Etiology • Idiopathic (no genetic link) • Known causes • Age (50-60+) • Cerebral atherosclerosis • Virus encephalitis • CO poisoning • Manganese poisoning • Drug-induced (flunarizine, cinnarizine, etc.)
MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine) • by-product of street synthesis of meperidine like drug • non-toxic • convert to toxic metabolite by MAO-B: MPP+ (selectivity destroy DA cells)
Cognition, social activity, motivational behavior Extrapyramidal movement Hormone secretion Emesis Dopamine pathways
ACh Dopamine GABA Output to muscle Extrapyramidal tract Corpus striatum Pathway via thalamus - Cortex + - Spinal cord Substantia nigra
Parkinson’s Disease Corpus striatum Pathway via thalamus - Cortex + ACh Dopamine GABA - Spinal cord Substantia nigra Parkinson’s disease
Goal of Treatment • Alleviate symptoms • Prevent or limit complications • Slow progression of the disease
Normal subjects ACh Dopamine Parkinson’s disease ACh Dopamine
ACh Dopamine Treatment Levodopa Amantidine Bromocriptine Deprenyl
Anticholinergic drugs ACh Dopamine Treatment
Decarboxylase Levodopa Dopamine Levodopa • เป็น precursorสำหรับการสังเคราะห์dopamine (DA ไม่สามารถผ่านเข้าสมอง)
100% 30% 1-3% Levodopa dose 70% 27-29% เนื้อเยื่อนอกสมอง ทางเดินอาหาร Levodopa • Distribution
Levodopa • Pharmacokinetics • Absorption from small intestine: rapid • Factors influence absorption • Gastric emptying time • pH and enzymes • Proteins - delay absorption • Metabolism • Decarboxylation • Oxidation by MAO and COMT
Levodopa • No effect on muscle tone and movement in normal subjects • Parkinson’s disease: bradykinesia and rigidity >> tremor • CVS effects (stimulation of DA, a, b receptors) • tachycardia, cardiac arrhythmias, postural hypotension • DA (prolactin-inhibitory hormone) --> inhibit prolactin release from pituitary
Levodopa • Adverse reactions • Emesis (stimulation of CTZ) • CVS side effects • Abnormal involuntary movements (dyskinesia): twitching, nodding, jerking • long-term use of high dose • Treatment: lower the dose or use DA antagonists …………???????
Levodopa • Adverse reactions • Wearing-off effect • ฤทธิ์ของยาจะสั้นลงเรื่อยๆ ในกรณีที่ใช้ยาในระยะยาว • On-off phenomenon • sudden, unpredictable changes in movement, from normal to parkinsonian movement • indicate: disease is progressing or patient’s response to the drug is changing
Levodopa • Adverse reactions การแก้ไขปัญหาon-off phenomenon • Drug holiday • ให้ยาขนาดต่ำแต่ให้บ่อยครั้งขึ้นหรือใช้ร่วมDA agonists • ลดอาหารประเภทheight-proteins • ใช้controlled-release formulation
Levodopa • Adverse reactions • Psychiatric and behavioral toxicity: • nightmare, psychotic state, hallucinations, confusion
Levodopa • Drug Interactions • Vitamin B6 (pyridoxine): • co-factor for decarboxylase enzyme • decrease DA level in the CNS • Antipsychotic drugs: • DA antagonists • do not for counteract emesis
Levodopa • Drug Interactions • MAOIs: • inhibit DA metabolism • stop MAOIs at least 2 weeks • Anticholinergic drugs • interfere absorption
Peripheral Decarboxylase Inhibitors (PDI) • Carbidopa • Benzerazide • Sinemet Levodopa + Carbidopa
100% 60% 10% Levodopa dose 40% 50% เนื้อเยื่อนอกสมอง ทางเดินอาหาร Levodopa + Carbidopa
Advantages of PDIs in Combination with Levodopa • ลดขนาดของ levodopa • ลดฤทธิ์ข้างเคียงด้าน periphery • เพิ่มขนาดของ levodopa ได้เร็ว • ไม่มี interaction กับ B6 • ผลในการรักษาแน่นอนกว่า (less variability) • ประสิทธิภาพในการรักษาสูง (enhance efficacy)
PDIs no effect on • Hypotension • Abnormal involuntary movements • Behavioral toxicity
Amantadine • Antiviral drug • Increase DA release • Efficacy: • Levodopa>Amantadine>anticholinergics • decrease within 6-8 weeks • Livedo reticularis (local release of catecholamines)
Bromocriptine (PARLODEL) • Ergot alkaloid (derivative of LSD) • Potent DA agonist (D2) • ฤทธิ์ยาไม่ขึ้นกับpresynaptic neurons • More selective than levodopa • Longer duration • มีneuroprotective effects ?? • Combination with levodopa for -- reduce abnormal involuntary movements and on-off phenomenon • First-dose phenomenon: sudden CV-collapse • Other use: hyperprolactinemia
Pergolide (CELANCE) • Ergot derivativesคล้ายbromocriptine • More effective than bromocriptine
Pramipexole (Mirapex)Ropinirole (ReQuip) • Non-ergot drugs • Selective D2-R agonists • Monotherapy for early PD, combined with lododopa/carbidopa in latter stages of PD (reduce the problems of “wear-off” and “on/off”) • Side effects: similar to the other DA agonists • Pramipexole is now the most frequently prescribed DA agonist for PD
Monoamine Oxidase Enzymes (MAO) • MAO-A: • inactivate NE, 5-HT, DA and tyramine • MAO-B: • inactivate DA and tyramine • is predominant form in the striatum Catechol-O-Methyltransferase
Selegiline (Deprenyl) • Selective MAO-B inhibitor • Low efficacyแต่สามารถเสริมฤทธิ์กับ levodopa ได้มาก • ใช้ได้ดีในระยะสั้น (young pt. or mild parkinsonism-- delay disease progression) • ใช้ป้องกัน (?) • ไม่ทำให้เกิด cheese reactions
Dopamine Dopamine Levodopa Levodopa DC DC COMT COMT 3-O-Methyldopa 3-O-Methyldopa Competitive กับ levodopa ในการผ่าน intestinal mucosa และ blood brain barrier Tolcapone (Tasmar)Entacapone (Comtan) • inhibitors of COMT (inhibit conversion of levodopa to 3-O-methyldopa in gut and liver) • ----> a twofold increase in oral bioavailability and half-life of levodopa ---> increase efficacy and reduced dose
Tolcapone (Tasmar)Entacapone (Comtan) • Tolcarponeมีทั้งcentralและperipheral effectsแต่ entacaponeมีเฉพาะperipheral • Side effectsต่ำ ผู้ป่วยทนต่อยาได้ • นิยมใช้ entacaponeเนื่องจากเสี่ยงต่อการเกิดhepatotoxicityน้อยกว่าtolcapone
Anticholinergic Drugs • Benztropine (COGENTIN) • Biperiden (AKINETON) • Trihexyphenidyl (ARTANE) • Diphenhydramine (antihistamine) Block the action on striatal cholinergic interneurones Tremor >> rigidity, posture disturbance
Drugs Therapy of Acute Muscle Spasms • Spasticity stiffness or tightness of the muscles and may interfere with gait, movement, and speech. condition in which certain muscles are continuously contracted.
สาเหตุ • เกิดจากความผิดปกติในบางส่วนของสมองหรือ spinal cord ที่ควบคุม voluntary movement • มักเกิดร่วมกับการเกิด spinal cord injury, multiple sclerosis, cerebral palsy, anoxic brain damage, brain trauma, severe head injury, some metabolic diseases เช่น adrenoleukodystrophy และ phenylketonuria
สาเหตุ • กลไกการเกิดอธิบายได้จาก stretch reflex arc ที่ไวกว่าปกติร่วมกับการเกิด upper motor neuron lesion ที่ส่งผลให้เกิด hyperexcitability ของ alpha motorneuron ใน spinal cord • ยาที่ใช้รักษา อาจเป็นยาที่มีผลต่อ • ลดภาวะhyperactive stretch reflex arcโดยลด excitatoryหรือ เพิ่มinhibitory synapse • excitation-contraction couplingของกล้ามเนื้อโดยตรง
Drugs Therapy of Acute Muscle Spasms Mephenesin, Methocarbamol Orphenadrine*, Cyclobenzaprine* * Anticholinergic drugs • Inhibit polysynaptic excitation of motor neurons in spinal cord Diazepam • Act on GABA synapsesทั้งในสมองและspinal cord
Baclofen • Site of action: สมองและ spinal cord • Structure relate with GABA (GABAB agonist) • Depress mono- and polysynaptic transmission at spinal cord • Excretion: unchanged form in urine • Side effects: drowsiness, insomnia, dizziness, confusion • Drug withdraw: hallucination, anxiety, tachycardia
Dantrolene • Site of action: skeletal muscle • Direct action on excitation-contraction coupling (decrease Ca2+ released fromsarcoplasmic reticulum) • Oral absorption: poor • Biotransformation: metabolized • Side effects: • Hepatotoxicity • CNS effects - euphoria, headache, dizziness, weakness