Modèles ioniques

1. Modèles ioniques Marie-Aimée Dronne E. Grenier

2. Rappels d’électrophysiologie

3. Rappels d’électrophysiologiecellules excitables • Caractéristiques des cellules excitables : • variation du potentiel de membrane lors d’un stimulus extracellulaire (ou intracellulaire) • Exemples : • neurones • cellules cardiaques (cardiomyocytes) • cellules de l’ilôt de Langerhans pancréatique

4. Rappels d’électrophysiologieconcentrations ioniques • Principaux ions • Cations : Na+, K+, Ca2+ • Anions : Cl- • Concentrations • concentrations neuronales (mM) • en situation physiologique • Gradients ioniques Ca2+ Cl- Na+ K+ Ca2+ Cl- K+ Na+ neurone

5. Rappels d’électrophysiologiepotentiel de membrane • Potentiel d’équilibre • Loi de Nernst •  le potentiel d’équilibre d’un ion dépend de sa charge et de sa concentration • Exemples : ENa = 55 mV ; ECa = 108 mV ; • ECl = -70 mV ; EK= -85 mV ou k : constante de Boltzmann (en J.K-1) T : température absolue (en K) z : valence e : charge électrique élémentaire (en C) R : constante des gaz parfaits (en J.K-1.mol-1) F : constante de Faraday (en C.mol-1)

6. Potentiel de repos • neurone : Vm = -70 mV • astrocyte : Vm = -90 mV • Potentiel d’action (neurone) Rappels d’électrophysiologiepotentiel de membrane succession de PA  phase de dépolarisation : entrée de Na+  phase de repolarisation : sortie de K+

7. Eléments de biologie cellulaire

8. Eléments de biologie cellulaire transports passifs • Définition • transport dans le sens du gradient • pas de consommation d’énergie • Types de canaux • canal ionique voltage-dépendant • ouverture dépendante du potentiel • exemples : NaP, NaT, KDR, Kir, BK, CaHVA, CaLVA, ... • canal associé à un récepteur • ouverture lors de la fixation du ligand sur le récepteur • exemples : canal associé au récepteur NMDA, au récepteur AMPA, au récepteur GABA, ...

9. Eléments de biologie cellulaire transports actifs • Définition • transport dans le sens inverse du gradient • consommation d’énergie • maintien de l’homéostasie cellulaire • Sources d’énergie • utilisation de l’ATP • pompe ionique = ATPase • exemples : pompe Na+/K+, pompe Ca2+, pompe Cl-, ... • utilisation d’un gradient ionique • échangeurs (symport, antiport), transporteur • exemples : antiport Na+/Ca2+, échangeur Na+/K+/Cl-, transporteur du glutamate, ...

10. Eléments de biologie cellulaire transports passifs/actifs Exemple : principaux canaux, échangeurs, pompes au niveau neuronal et astrocytaire canaux voltage-dépendants Na+ espace extracellulaire Ca2+ Na+ Ca2+ récepteur NMDA canal Ca2+ dépendant K+ K+ K+ ATP espace intracellulaire récepteur AMPA pompe Ca2+ Na+ Ca2+ K+ 3Na+ K+ ATP Ca2+ K+ Cl- transporteur du glutamate pompe Na+/K+ 2K+ Na+ H+glu- Na+ Na+ antiport Na+/Ca2+ échangeur Na+/K+/Cl-

11. Eléments de biologie cellulaire transports actifs • Le récepteur NMDA Représentation schématique du mode de fonctionnement du récepteur NMDA. (a) en situation physiologique, les ions Mg2+ bloquent le canal associé au récepteur NMDA, (b) lors d’une dépolarisation, les ions Mg2+ quittent le canal et la fixation du glutamate sur le récepteur provoque un influx de Na+ et de Ca2+ et un efflux de K+.

12. Approche de modélisation

13. Approche de modélisation les modèles • Les modèles de références • Hodgkin et Huxley (1952) • Beeler et Reuter (1970, 1977) • Luo et Rudy (1991) • Modèle de Hodgkin et Huxley • axone géant de calmar • courants : IK, INa, Ileak • formulation HH (cf loi d’Ohm) • simulation des potentiels d’action neuronaux

14. Approche de modélisation les modèles • Modèle de Beeler et Reuter • fibres ventriculaires myocardiques de mammifère • courants : INa (courant sodique entrant), Is (courant calcique entrant), IKl et Ixl (courants potassiques sortants) • formulation HH • simulation des potentiels d’action cardiaques • Modèle de Luo et Rudy • fibres ventriculaires myocardiques de mammifère • courants plus détaillés • formulation HH • très bonne simulation des potentiels d’action cardiaques

15. Approche de modélisation

16. neurone astrocyte neurone espace extracellulaire espace extracellulaire Approche de modélisation propriétés fondamentales • Conservation de la matière • cas du système fermé • cas du système ouvert • phénomène de diffusion • équation de réaction-diffusion (Laplacien)

17. Approche de modélisation propriétés fondamentales • Equilibre osmotique • [Anions]i : concentration en anions intracellulaires imperméants • Exemples : • HCO3- • PO32- • Dans le cas d’un système fermé de volume constant : un seul type d’anions de valence -1 ou -1,12

18. Approche de modélisation propriétés fondamentales • Equations d’excès de charge • A la limite : Equations d’électroneutralité d’où et

19. Approche de modélisation système d’EDO • Equations différentielles • ordinaires • non linéaires • Système d’EDO

20. Approche de modélisation conventions • Flux ionique : Jion • Jion > 0 lors de la sortie d’un ion • Jion < 0 lors de l’entrée d’un ion dans la cellule • Courant ionique : Iion • Iion > 0 lors de la sortie d’un cation • Iion < 0 lors de l’entrée d’un cation • Iion < 0 lors de la sortie d’un anion • Iion > 0 lors de l’entrée d’un anion

21. Approche de modélisation potentiel de membrane • Utilisation de l’équation d’excès de charges • C : capacité (en F) et Vm = Vmi-Vme

22. Approche de modélisation concentrations ioniques • Concentrations intracellulaires en K+ F : constante de Faraday (en C.mol-1) idem pour les autres concentrations intracellulaires Simplification en l’absence de variation de volume avec

23. Approche de modélisation concentrations ioniques • Concentrations extracellulaires en K+ F : constante de Faraday (en C.mol-1)  idem pour les autres concentrations extracellulaires Simplification en l’absence de variation de volume avec

24. Approche de modélisation courants ioniques • Canal ionique voltage-dépendant • équation de Hodgkin-Huxley avec gion : conductance du canal (en S) m : probabilité d'ouverture de la "porte d'activation" du canal h : probabilité d'ouverture de la "porte d'inactivation" du canal

25. Approche de modélisation courants ioniques Exemple : courant IKDR (Shapiro, 2001) 1) porte d’activation fermée et porte d’inactivation ouverte 2) ouverture de la porte d’activation 3) fermeture de la porte d’inactivation

26. Le problème des paramètres

27. Le problème des paramètres • Grande variabilité des valeurs des conductances • Principales raisons • l’espèce étudiée • le type de cellule • la région de la cellule (neurone : soma, dendrite, axone) • les conditions expérimentales • Exemples (Traub et al., 1994 ; De Schutter et Bower, 1995) gKDR = 15 à 23 pS/µm2 (dendrites des cellules pyramidales de l’hippocampe) gKDR = 1350 pS/µm2 (soma des cellules pyramidales de l’hippocampe) gKDR = 6000 à 9000 pS/µm2 (soma des cellules de Purkinje)

28. Le problème des paramètres Canal potassique voltage-dépendant à rectification retardée Migliore et al., 1999 cellule pyramidale de l’hippocampe Kager et al., 2000 neurone de l’hippocampe chez le rat Shapiro, 2001 ganglion sympathique chez la grenouille

29. Le problème des paramètres • Choix des formes fonctionnelles pour les différents courants • Tirage au sort des différents paramètres (en particulier les conductances) dans des intervalles de valeurs possibles sur un plan biologique • Réalisation de tests pour déterminer les jeux de paramètres engendrant un comportement cellulaire satisfaisant : • équilibre du système au temps t=0 • stabilité de cet équilibre (situation physiologique) • apparition d’une dépolarisation lors de l’arrêt des pompes (situation d’ischémie)

30. Le problème des paramètres • Rôle central de la validation  Processus itératif permettant d'enrichir la base de connaissances à partir des expériences in vitro et in vivo et des expériences in silico

31. Le modèle d’Hodgkin Huxley

32. Quelques exemples