1 / 54

„Genetika és az emberi változékonyság”

ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIA a szkizofrénia fenotípusának kutatása dr. Szendi István SZTE Pszichiátriai Klinika. „Genetika és az emberi változékonyság” INTERDISZCIPLINÁRIS TUDOMÁNY: Témák, törekvések, műhelyek II. Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, 2006. november 9. Az előadás vázlata. Bevezetés

faxon
Download Presentation

„Genetika és az emberi változékonyság”

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIAa szkizofrénia fenotípusának kutatásadr. Szendi IstvánSZTE Pszichiátriai Klinika „Genetika és az emberi változékonyság” INTERDISZCIPLINÁRIS TUDOMÁNY: Témák, törekvések, műhelyek II. Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, 2006. november 9.

  2. Az előadás vázlata Bevezetés A genetikai nozológiai program A szkizofrénia genetikai kutatásának problematikus fejlődése Tanulságok Tudományfilozófiai támpontok Robusztusság Diagnosztikai validitás A genetikai nozológia rugalmas koncepciója A Szegedi Szkizofrénia Kutatási Program Összefoglalás

  3. A szkizofrénia genetikai kutatása A korai epidemiológiai vizsgálatok eredményeire alapozott Imperatív motiváció a definiálás kudarca (mozgó célpont) A klasszikus eredmények kérdésesek, mégis túlértékeltek A masszív genetikai kutatás nem érte el célját A hiábavaló genetikai kutatás parttalanul folyik tovább Az általános ontológiai teoretikus háttér inadekvát A diagnosztikai rendszerek súlyosan torzítják a felfogást

  4. Epidemiológiai és klinikai jellemzők Hasonló klinikai megjelenés és prevalencia világszerte (1%) Legalábbis évszázadok óta jelen van (faj-specifikus) Leggyakrabban fiatal felnőttkorban kezdődik A férfiak gyakrabban és súlyosabban érintettek Családi halmozódást mutat Korai ikerkutatások: heritabilitás 81% Nem-Mendeli öröklődés A reprodukciós hátrány ellenére perzisztál a populációban Az agy betegsége, az elme tevékenységeiben fejeződik ki Nincs specifikus jegy: nem-átfedő tünet-minták jellemzik

  5. Pszichiátriai genetikai nozológia Erős program(Tsuang 1993, 1994) • osztályozás a genetikai entitásoknak megfelelően • új fenotípusok a betegségek genetikai összetevői alapján Mérsékelt program • ’a leginkább genetikai fenotípus keresése’ (Tsuang, 1993) • molekuláris adatok alapján a pszichiátriai betegségkategóriák újraszervezése (Harris, Schaffner, 1992) (a konceptuális szimplifikáció és a magyarázó erő megőrzésével)

  6. Genom-szintű kapcsoltsági vizsgálatok 27 vizsgálat 1-294 (M=34) pedigré 32-669 (M=101) beteg 310-950 (M=392) marker egyetlen gén sem 4< Lewis et al. (2003): ~3000 gén (a genom 18%-a !) egyetlen szignifikáns 2p11.1-q21.1 Sullivan PF (2005) PLoS Med 2(7): e212

  7. A klasszikus ikerkutatások problémái MZ-ikrek osztoznak a géneken és a környezeten MZ in utero: mono- (MC) és dichorionikus (DC) ikrek DZ-ikrek és édes testvérek környezeti hatásai Pairwise vs. probandwise konkordancia Zigozitás meghatározás, index-esetszám eltérések, … Kallmann, 1938: MZ: 86%, DZ: 15%

  8. A klasszikus adoptációs vizsgálatok problémái Snyder: …(a DAS) a legjobb munka, amit a biológiai pszichiátriában végeztek, …kizárták a nature vs. nurture vita minden műtermékét! Kety: DAS (Danish Adoption Studies, 1968, 1975): a biológiai öröklődés definitív igazolásának tartják Rose (1984): a DAS hiányosságai szembeszökők! 34-34 index eset és kontroll összesen 1-1 igazoltan szkizofrén biológiai rokon 9:2 spektrum-beteg rokon (spektrum önkényes, változott) interjú vagy rekonstrukció dokumentumokból Cassou (1980): 10 pozitív vizsgálatot metaelemzéssel cáfol

  9. A szkizofrénia molekuláris genetikája komplex vonások nem-Mendeli öröklődés fogékonysági lókuszok meghatározása problematikus lényeges környezeti hatások inkomplett penetrancia, episztázis, pleiotropia, fenokópia a szuszceptibilitási allélek kvantitatívhatásúak (QTLs) fenomenológiai és genetikai heterogenitás endofenotípusok: személyiségi, kognitív, pszichofiziológiai, agyszerkezeti eltérések a nem-pszichotikus rokonoknál

  10. Általános fenotípus-azonosítás: DSM-IV kritériumok A)Jellegzetes tünetek (2≤, 1 hó) 1. téveszmék 2. hallucinációk 3. dezorganizált beszéd 4. súlyosan dezorganizált vagy katatón viselkedés 5. negatív tünetek B) Szociális, foglalkozási diszfunkció C) Tartam: 6 hónap (1 hó + prodroma és reziduális) D) Szkizoaffektív és affektív zavarok kizárása E) Pszichoaktív szer, testi betegség kizárása F) Pervazív fejlődési zavarral való kapcsolat

  11. Ontogenetikus interakcionizmus: gén+ elméletek A gének elsődlegesek, a környezet másodlagos Viszonylagosan függetlenek egymástól Környezet aktiválja a géneket, melyek kialakítják a fenotípust A gén az infromációhordozó A nem-genetikus trigger általában nem specifikus Additív interakció Diatézis-stressz-modell

  12. Kiemelkedőbb linkage és asszociációs eredmények Prasad et al., J Biosci 2002;27:35-52.

  13. A gén-hatások taxonómiája(Fanous, Kendler, 2005) I-es típus. Szuszceptibilitási gének (S) II-es típus. Kevert szuszceptibilitási és módosító gének (MS) III-as típus. Módosító gének (M) IV-es típus. Széles hatású kevert gének (MSb) V-ös típus. Széles hatású módosító gének (Mb)

  14. Szuszceptibilitási és módosító gének Szuszceptibilitási gének és klinikai jegyek függetlensége Polimorfizmusok és klinikai jegyek pszichotikus betegeknél DRD4-polimorfizmus – katatónia és téveszmék DRD2 – dezorganizáció és téveszmék 5HT-promoter – auditoros hallucinációk, affektív tünetek BDNF és DAT1 - negatív tünetek Módosító gének: 17q – életkori kezdet

  15. Kandidáns gének Linkage vizsgálatok DTNBP1 (diszbindin) NRG1 (neuregulin 1) DISC1, DISC2 22q11 Asszociációs vizsgálatok 5HTR2A DRD3 COMT Microarray vizsgálatok RGS4 MAL, ErbB3, myelin-asszociált glikoprotein, transzferrin, gelsolin, szinapszin II, N-etilmaleimid-szenzitív faktor,…

  16. COMT-polimorfizmus eset-kontroll vizsgálatokban Glatt, Faraone, Tsuang (2003) Am J Psychiatry 160:469-476 szignifikáns: Kotler et al. (1999) és Ohmori et al. (1998) Met-allél túlsúlya betegekben

  17. COMT-polimorfizmus család-vizsgálatokban Glatt, Faraone, Tsuang (2003) Am J Psychiatry 160:469-476 szignifikáns: Egan et al. (2001) és Li et al. (2002): Val-allél túlsúlya a betegekben

  18. A genetikai nozológiai program tanulságai 1. a pszichiátria genetikára redukálási kísérlete uralkodó trend 2. a genetikai nozológia nem érte el eredeti célját (Robert, 2000) • a genetikailag definiált fenotípusok nem feltétlenül relevánsak klinikai vagy kutatási célokból • egy fenotípus genetikai definíciója gyakran kis számú eset elemzésére alapozott és korlátozott (Sarkar, 1998) • a pszichiátriai betegségek nem diszkrétek • a genetikai nozológia diszkrét redukciós programra épül • a komplex betegségek definitív természetét kutatni fenomenológiai verifikáció nélkül hiábavaló • az elméleti háttér kusza és hézagos 3. nincs továbblépés a fenotípus adekvát leírása nélkül

  19. Tudományfilozófiai támpontok • Gén+ elméletek kritikája • Komplex interakcionizmus / Fejlődési rendszerek • A DSM-diagnózis problémái • Robusztusság • Független diagnosztikai validitás

  20. Ontogenetikus interakcionizmus: gén+ elméletek A gének elsődlegesek, a környezet másodlagos Viszonylagosan függetlenek egymástól Környezet aktiválja a géneket, melyek kialakítják a fenotípust A gén az infromációhordozó A nem-genetikus trigger általában nem specifikus Additív interakció (ANOVA érzéketlen a nem-additív hatásra) Diatézis-stressz-modell A populációs statisztika és az ontológiai okság keverése Konfúzió, hierarchikusság, túlegyszerűsítés, dichotomizálás

  21. Komplex ontogenetikus interakcionizmus Hasonlóan fontos öröklődő és nem-öröklődő tényezők (DNS, citoplazma tényezők, tápanyagok, stb.) kontextus-érzékenységgel (pl. hőmérséklet) fejlődéstörténettel tér-időbeli pozícionálással a sejtben és a szervezetben kölcsönös interakciók során (+/- visszacsatolásokkal) alakítják ki a fenotípust (valódi ‘epigenetika’). A fejlődéshez specifikus információ nem a génekben tartózkodik, hanem a térben-időben korlátozott fejlődési rendszerben, ami ontogenetikailag az elsődleges egység

  22. Fejlődési Rendszerek Elmélet (DST) A fenotípusok nem továbbítódnak, hanem szoros szervezet-környezet interakciók során minden egyedi életciklusban újra konstruálódnak A fejlődés alapegysége a szervezet-a-környezetben rendszer A gének strukturája redukálhatatlanul kontextus-függő Kontextustól és rendszertől függetlenül a DNS nem struktúra, nem funkció, nem program, nem információ(Neumann-Held, 1999) A szkizofrénia, mint minden komplex vonás, nem kioldódik, hanem az ontogenézis során epigenetikusan konstruálódik.

  23. A szkizofrénia-diagnózis problémái • prototipikus kategória kialakítására törekvés • ateoretikusság • a történelmi gyökerek önkényes összeillesztése • politetikus tünetlistára alapozottság A betegség-koncepció túlegyszerűsített A betegség-modell fragmentált A DSM/BNO rendszerek a diagnosztikai reliabilitás fokozásáért a validitás gyengülésével fizetnek (Berner, 1992)

  24. Módszertani támpontok A tudományos gyakorlat rendkívül komplex - a világ természetéről alkotott elképzeléseink is bonyolultabbak William Wimsatt (1981, 1994):robusztusság többszörös determináció független utakon A robusztusság-elemzés (többszörös indikátorok) alkalmazása • irányt mutathat az ontológiai dzsungelben • objektivitás-érzéket ad • a realizmus egyik kritériuma (Crano, 1981) • megfelel az aktuális tudományos gyakorlat valódi összetettségének filozófiai vizsgálatai számára

  25. Diagnosztikai validitás • Felszíni validitás: a kritériumok megfelelnek a fenomenológiai megfigyeléseknek (kulturális kontigenciák) • Prediktív validitás: azonosítja a zavar lefolyását • Független validitás: a tünetek értékelésén túl megértjük az oki szerkezet aspektusait is (Young, 1995) • a független validitás nem zárja ki a többszörös etiológiát • azonosítja ’alapvető ok(ok) vagy folyamat(ok)’ jelenlétét • analóg a robusztusság-kritériummal: a független validitáson többszörösmeghatározottságot értünk

  26. Robusztusság a pszichiátriai szemléletben Minden betegség mögött komplex és végtelen oksági struktúra húzódik meg (Severinsen, 2001) • A robusztusság a diagnosztikai klasszifikációt validdá, a betegség entitást valóságossá teszi • A pszichiátriai genetika önmagában nem képes megalapozni a betegség-konstrukciók függetlenvaliditását • A többtényezős okság a legmegfelelőbb megközelítés a gyógyításhoz Gyakorlati, társadalmi és politikai okokból a pszichiátriának kerülni kell a pszichiátriai entitások egytényezős analízisét

  27. A genetikai nozológia rugalmas koncepciója • eltérő teoretikus elkötelezettségből fakadó változatos módszerek együttműködésével térképez • a gének és a nagyobb fenotipikus és fenomenológiai elemek közötti többirányú visszacsatolásokra fókuszál • nem tulajdonít episztemiológiai privilégiumot (a genetikának sem) • interaktív fenotípust szolgáltat

  28. A koncepciók általános modellje (Andreasen) Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (gén-kifejeződés, vírusok, perinatális sérülés, …) Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig (migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, …) A neurális kommunikáció anatómiai és funkcionális szakadása Alapvető kognitív folyamatok károsodása (gátlás, váltás, frissítés, … Fenomenológia: másodrendű kognitív folyamatok károsodása (figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek) Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, …)

  29. Szegedi Szkizofrénia Kutatási Program Demográfia, epidemiológia kor, nem, kezesség (NES), iskola, MAWI, relapszus-szám Klinikai vizsgálatok PANSS, SANS, SDS, DSM, BNO Fejlődési anomáliák B-SIT, NES (SAS, BAS, AIMS), IMGV Kognitív DS, Nem-szó, Corsi, VPT, WCST, Hanoi, LF, SF, ToM1-2, metafora/irónia, Directed forgetting Elektrofiziológia: P50, MMN, P300 Genetika COMT-, DRD3-, BDNF66-, BDNF270-, DAT1-polimorfizmus Statisztika Normalizáció, Gath Geva klaszterezés, validitásvizsgálatok Pearson 2-próba, Mann-Whitney U, Kruskal-Wallis próba

  30. Demográfiai jellemzők

  31. Betegséglefolyási jellemzők

  32. Két klaszter a vizsgált betegcsoportban 50 beteg 60 attribútum 6.27% hiányzó attribútum 36 komponens 2 klaszter Stabilitás: 100 független particionálásból 96 ugyanazt a megoszlást eredményezte

  33. A klaszterek és a deficit szindróma

  34. A COMT-polimorfizmus eloszlás loglineáris analízise A klaszterek és a deficit- csoportok között van kapcsolat A deficit-csoportosítás és a COMT-polimorfizmus között nincs kapcsolat A klaszterek és a COMT-polimorfizmus között van kapcsolat

  35. A szkizofrénia heterogén betegség(csoport) természetes kategória epigenetikusan konstruálódik? robusztus kutatás az interaktív fenotípusokért kognitív neuropszichiátriai módszerekkel 2 alcsoport a neurokognitív alcsoportok az etiológiához közelíthetnek

  36. A genetikai redukcionizmus és a fenotípus-kutatás válaszútjánköszönöm a figyelmet!

  37. Szkizofrénia Nincs széles körben elfogadott tudományos definíció • az agy és az elme hosszadalmas lefolyású betegsége • az elmeműködések ismétlődő vagy tartós zavarával jár • megzavarja a beteg valósággal alkotott kapcsolatát egyre jobban elmélyül saját megváltozott belső világában, egyre inkább eltávolodik a megszokott valóságtól, ez önkéntelen, alig tudatosuló folyamat

  38. A koncepciók általános modellje (Andreasen) Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (gén-kifejeződés, vírusok, perinatális sérülés, …) Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig (migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, …) A neurális kommunikáció anatómiai és funkcionális szakadása Alapvető kognitív folyamatok károsodása (gátlás, váltás, frissítés, … Fenomenológia: másodrendű kognitív folyamatok károsodása (figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek) Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, …)

  39. A diagnosztikai rendszerek előzményei • Baylenozológiai hipotézise: diszkrét betegség • Moebius endogenitás hipotézise: genetikailag determinált • Kraepelin kimeneteli elve: leépüléshez vezet • Bleuler patogén alap-zavar feltételezése: a gondolkodási zavar a feltételezett elsődleges agyi zavar kifejeződése • Jaspers hierarchia-elve • Schneider pszichológiai elve: a bizarr jelleg specifikus • A konstrukción belül különböző zavarok létezése • A konstrukció dimenzionális természete

  40. Kety, SS (1974): Ha a szkizofrénia mítosz, olyan mítosz, aminek erős genetikai összetevői vannak! Murray, RM (1986): A szkizofrénia genetikai vonatkozása a legtisztábban megállapított etiológiai tényező. Sajnos, ez a látszatra impresszív kijelentés egyszerűen egy másik módja annak a beismerésnek, hogy milyen zavaróan keveset tudunk a szkizofrénia okairól. Crow, TJ; DeLisi, LE (1999): hipotézis nélkül nem vezethet előre út

  41. A gének hatása a rokonokra Endofenotípusok: személyiségi, kognitív, pszichofiziológiai, agyszerkezeti eltérések a nem-pszichotikus rokonoknál Normális vonások és betegségi állapotok a hajlam kontinuumának pólusain A szuszceptibilitási allélek kvantitatívhatásúak (QTLs) COMT-Val158Met: Val allél – szkizotípia és WM-gyengeség Roscommon-családvizsgálat (Fanous, 2001) a családi tényezők hatása az összefüggő személyiség vonásokra a betegek és rokonaik esetén hasonló

  42. A genetikai nozológiai program kezdete A szkizofrénia az elmebetegség súlyos és paradigmatikus formája (Sass, 1994) az egyik legvitatottabb diagnózis (Robert, 2000) egységes vagy betegségcsoport? (Andreasen,1997; Crow,1998) Kritika: A koncepciók érvényessége megalapozatlan (Fenton, 1981) A mentális betegségek klinikai alkotások (Gottesmann, 1994) Válaszkísérlet: A fenotípusok genetikai pontosítása: ’gének a betegségekért’

  43. Potenciális kandidáns gének Sullivan PF (2005) PLoS Med 2(7): e212

  44. Válaszút Folytatjuk a tarthatatlan és haszontalan genetikai redukcionizmust és folytatjuk a genetikai hatások hiábavaló kutatását (Cardno, McGuffin, 1994: ‘Amíg a koncepció határai homályosak, homogenitása vitatott, öröklési módja ismeretlen, a molekuláris genetikai technológiák … a legnagyobb reményeink a szkizofrénia kutatás jövőbeli sikerét illetően’) vagy fejlesztjük a szkizofrénia fenotípusát, mint szükséges feltételt a jövő genetikai-környezeti kutatásai számára ‘a jó genetikához jó fenotípus kell’ (Lander, 1988;Kringlen, 1993; Andreasen, 1999; Crow, DeLisi, 1999) .

  45. Klaszterek közötti demográfiai eltérések

  46. Kezesség és alkalmazott terápia a klaszterekben

  47. Klaszterek közötti tünettani eltérések (PANSS)

  48. Klaszterek közötti tünettani eltérések (SANS)

  49. Klaszterek közötti másodlagos kognitív eltérések

More Related