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临床药理学 ——

临床药理学 ——. 《总 论》. 欧阳冬生. 中南大学临床药理学研究所. 一、发展历史. ( 一 ) 、国际 1747 年 Lind 用柠檬桔子治疗患有坏血病船员 20 世纪 30 年代：提出临床药理学概念 1947 年：美国的 Gold 教授于 Cornell 大学举办临床药理学讲座（ 1947 年，美国首次授予临床药理学代表人物 Harry Cold 教授为院士） 1948 年：第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效，临床药理学中药物临床试验的里程碑；. 1954 年： John Hopkins 大学建立第一个临床药理研究室；

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临床药理学 ——

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  1. 临床药理学—— 《总 论》 欧阳冬生 中南大学临床药理学研究所

  2. 一、发展历史 (一 )、国际 • 1747年Lind用柠檬桔子治疗患有坏血病船员 • 20世纪30年代：提出临床药理学概念 • 1947年：美国的Gold教授于Cornell大学举办临床药理学讲座（1947年，美国首次授予临床药理学代表人物Harry Cold教授为院士） • 1948年：第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效，临床药理学中药物临床试验的里程碑；

  3. 1954年：John Hopkins大学建立第一个临床药理研究室； • 1967年：意大利在欧洲第一个成立了全国临床药理学会； • 1971年：美国成立了临床药理学会； IUPHAR为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组； • 1972年：瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修；

  4. 1980年：在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议；1980年：在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议； • 1983年：在美国华盛顿召开了第二届国际临床药理学与治疗学会议； • 1986年：在瑞典斯德哥尔摩召开了第三届国际临床药理学与治疗学会议，以后大约3-4年召开一次国际临床药理学与治疗学会议。 • 2008年：在加拿大魁北克（Quebec City）召开了第九届国际临床药理学与治疗学会议；

  5. (二)、中国 • “神农尝百草”的传说和“君有病饮药，臣先尝之” • 1979年7月：在北京召开“全国临床药理专题讨论会”； • 1979～1980年：全国重点医学院校开始为本科生开设临床药理学课程，随后各校开始招收研究生 • 1980年：北京医学院设立了临床药理研究所； • 1982年：卫生部科教司在湖南医学院成立了国家临床药理培训中心；随后由药政局先后在北京、上海、中山、湖南四所医科大学设立培训中心；

  6. 1982年：在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，即中国药理学会临床药理专业委员会1982年：在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，即中国药理学会临床药理专业委员会 • 1983年：首批14个新药临床药理基地建立 • 1985年：第一届药品审评委员会成立 • 1985年：国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊 • 1999年：国家药品监督管理局颁布《药品临床试验管理规范(GCP)》 • 2003年：国家药品监督管理局修订颁布《药物临床试验质量管理规范(GCP)》

  7. (三)、中南大学 • 1982年：卫生部科教司在湖南医学院成立了国家临床药理培训中心 • 1984年正式组建了“临床药理国家培训中心”，编制13人 • 1985年：为湖南省举办了第一届临床药理学习班，10月再次举办全国临床药理学习班 • 1986年：经卫生部批准我校临床药理培训中心为国家（抗精神病类、心血管类）药品临床试验基地 • 1986年：开始招收临床药理硕士研究生；

  8. 1988年：开始将临床药理学列入本科医学教育计划1988年：开始将临床药理学列入本科医学教育计划 • 1995年：遗传药理研究所成立 • 1996年：开始招收临床药理博士研究生 • 1999年：国家食品药品监督管理局批准我校为药品临床研究国家培训中心 • 2000年：临床药理研究所成立 • 2005年：SFDA机构认定

  9. 二、学科定位 • 研究对象：健康人+病人 • 研究者：受过临床药理学专业训练的合格医生 临床医学 • 研究内容：药物与人体相互作用规律 综合学科

  10. 药代动力学：CPK+BA/BE（相互作用） • 药效动力学：安全性（耐受性）、疗效（相互作用） I期临床试验 药物临床试验 II期临床试验 III期临床试验 IV期临床试验

  11. 三、在药物开发和个体化用药中的地位 申请证书 上市 III期临床试验 Candidate Medicine Tested in 3-10,000 Patients (Phase III) II期临床试验 临床前安全有效性 I期临床试验 候选化合物 药物制剂 合成 筛选 设计 初步安全有效性研究

  12. 在个体化用药中的地位 • 不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽（OTC） • 需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄（抗高血压药物、地高辛等）

  13. 实现药物剂量个体化的途径—— A、临床评估：药物治疗时，可找到可监测的药效学指标，则可根据治疗目标设定或调整给药剂量和速度，如： 血压 抗高血压药 降血糖药 血糖

  14. B、血药浓度监测：不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染B、血药浓度监测：不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染 组织器官 血药浓度 给药方案 TDM C、基因导向：不能根据药效学指标来调整给药剂量,量效关系不明显？？？

  15.                   药效基因检测（I）                     有效者 • 无效者 • 改用其它治疗 毒性基因检测(II)  • 易发生毒性 • 降低剂量或改用它药               产生毒性的可能性低

  16. 以人为对象的生物医学试验中，侵犯人权的事件历史上屡有发生：以人为对象的生物医学试验中，侵犯人权的事件历史上屡有发生： 四、临床药理学研究的伦理道德 • Radiation experiments performed on housands of civilians，1940 -50，US • Experiments in elderly，prisoners，mentally disabled & children，1950 -70，US

  17. 美国医学研究史最为声名狼藉的案例 • Tuskegee梅毒研究：1931-1972对399名黑人晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研究疾病的未经治疗的过程。1972年媒体：“将病人视为实验动物” AlabamaTuskegee退伍军人医院

  18. 德国高海拔试验室 Dachau 集中营，建于 1933年，为将犯人置于空军的减压仓，将空气抽调模拟高海拔度，观察受试者如何缺氧死亡，并进行尸体解剖。共试验了约1500人。

  19. 德国饮用海水试验 观察吉普赛人只喝海水，不给其它食物和淡水能活多长时间。 • 德国降温试验 观察一个人所能忍受或者冻死的低温极限，寻找濒临冻死者的复苏法－有300人被用来进行冷冻试验，直接冻死80－90人。 • 德国双胞胎研究

  20. "You are without rights, dishonorable and defenseless. You're a pile of shit and that is how you're going to be treated." Dr. Josef Mengele

  21. 纽伦堡军事法庭审判案 (1946年12月9日 - 1947 年8月20日) 被告和辩护律师

  22. 《纽伦堡公约》 • 国际社会对法西斯医学研究罪行反思,1947年制定《纽伦堡公约》； • 《纽伦堡公约》是关于临床试验行为准则的第一个国际性公约； • 《纽伦堡公约》的最重要的原则就是：“受试者的自愿同意是绝对必须的。”

  23. 《纽伦堡公约》关于人体试验的规定 • 绝对需要受试者的自愿同意； • 研究必须是为了社会利益； • 研究应建立在动物试验和之前知识的基础上； • 研究过程必须避免不必要的心理和身体伤害，并包括为避免伤害和死亡风险而作的相应规定； • 风险不能够超过要解决问题的重要性； • 要有适当的设备和合格的研究者； • 受试者可以在任何时候随意退出研究； • 在存在伤害、致残和死亡风险的情况下，研究者必须做好停止研究的准备。

  24. 1964年在芬兰首都赫尔辛基的第18届国际医学大会通过《赫尔辛基宣言》；1964年在芬兰首都赫尔辛基的第18届国际医学大会通过《赫尔辛基宣言》； 国际医学科学组织委员会颁布《人体生物医学研究国际道德指南》——伦理学基础； 1967年，FDA要求受试者书面知情同意书； 1976年，FDA要求成立学术审查委员会。

  25. 80年代，GCP （Good Clinical Practice）成为发达国家和地区医药界和药政管理部门的共识，相继制定和颁布各自GCP。 1986-1988年 欧共体 1989年 日 本 1986年 英 国 1987年 法 国 1987年 韩 国 1989年 加拿大 1989年 北 欧 1991年 澳大利亚 • 1991 -1995年 WHO制定并颁布GCP • 1997年 International Conference on Harmonization（ICH）Step 5：Guideline for Good Clinical Practice

  26. 1992 -1998年中国GCP的准备、起草； 1998年卫生部《药品临床试验管理规范》 （试行）； 1999年国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》正式颁布实施。 2001年《中华人民共和国药品管理法》（人大二十次会议修订）临床试验机构必须实施GCP。 2002年《中华人民共和国药品管理法实施条例》。 2003年SFDA修订并颁布《药物临床试验质量管量规范》 中国

  27. 伦理委员会 • 伦理委员会（Ethic Committee）为独立机构。确保人类受试者的权益受到保护 • 所有涉及人体的临床试验都必须获得伦理委员会的批准，在伦理委员会批准并书面通知前，不得开始进行试验

  28. 湘雅医院院人类研究保护委员会 Committee for Human Research Protections, Xiang Ya School of Medicine US DHHS OHRP IRB #00002065 IRB: Institutional Review Board Office for Human Research Protections US Department of Health and Human Services

  29. 知情同意 • 研究项目负责人 • 研究项目名称 • 受试者姓名，年龄，性别 • 研究目的 • 试验方法试验所需时间 • 试验过程中可能出现的不适和不便 • 研究人员以何种方式保护受试者个人资料 • 声明在试验中受试者有权随时退出试验 • 志愿受试者声明 • 志愿受试者签名 • 研究者签名

  30. 以人为对象的生物医学试验中，侵犯人权的事件历史上屡有发生：以人为对象的生物医学试验中，侵犯人权的事件历史上屡有发生： 三、临床药理学研究的伦理道德 • Radiation experiments performed on housands of civilians，1940 -50，US • Experiments in elderly，prisoners，mentally disabled & children，1950 -70，US

  31. 五、发展趋势 • 遗传药理学和药物基因组学的快速发展 • 群体药动学研究的理论与实践 • 新药临床研究技术指南的完善 • 临床药理学与临床的更加紧密结合

  32. 生命会把我们所要求的给予我们。如果你只要求一点点，你就会得到一点点。但不要惊讶你只得到一点点，毕竟，那就是你所要求的。

  33. Thank you !

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