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Introduction

La Thalassémie Intermédiaire Raouf Hafsia Service Hématologie Biologique Hôpital Aziza OthmanaTunis. Introduction. La thalassémie =anomalie monogènique Thal β ou α … Fréquente : 270 millions de porteurs (80 millions β thal) Clinique polymorphe

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Presentation Transcript

  1. La Thalassémie IntermédiaireRaouf HafsiaService Hématologie BiologiqueHôpital Aziza OthmanaTunis

  2. Introduction La thalassémie =anomalie monogènique Thal β ou α… Fréquente : 270 millions de porteurs (80 millions β thal) Clinique polymorphe Anémie hémolytique de sévérité variable: Asymptomatique,Intermédiaire,Sévère

  3. OBJECTIFS Thalassémie intermédiaire (TI) Mise au point : Actualités Expérience Tunisienne

  4. Définition de la T I • Groupe hétérogène de thalassémies • Mécanisme moléculaire complexe avec des gènotypes multiples • Expression phénotypique variable :

  5. La Thalassémie Intermédiaire Asymptomatique Sévère

  6. Thalassemia intermedia illustrated: “ too hematologically severe to be called minor but “ too mild to be called major” Rietti-Greppi-Micheli (1955)

  7. Définition Clinique Critéres majeurs : • AGE d’apparition Tardif +++ (> 2 ans ) • Anémie (Hb = 7 – 10 g/ dl) microcytaire • Non transfusion dépendante • Splénomégalie constante • ± Dysmorphie faciale Classée en 3 Phénotypes ? TI assez modérée; TI modérée ; TI assez sévère Phadke SR Indian J Pediatr 2003

  8. Phénotype intermédiaire? • Mécanismes? • Pathophysiologie ? • Interactions génotypes / phénotypes?

  9. Thalassémie intermédiaire Pathophysiologie ß α ααα α α ααααα α Erythropoièse inefficace Hémolyse périphérique

  10. PATHOPHYSIOLOGIE TI D Rund , N Eng J Med 2005

  11. Mécanismes des TI Facteurs modulateurs : le Poolα • Géne B Thal modéré: B + ou silencieux • Coexistence d’une α thal • Augmentation de l’Hb F

  12. Génotypes des Thalassémies intermédiaires (1) 1- F HMZ ou HTZ Composite • B thal atténué: B+/B+ ou B++ / B°… • CoExistence d’une α Thal • Augmentation de l’Hb F:

  13. Génotypes des Thalassémies intermédiaires (2) Augmentation de l’expression γ ( Hb F )  déterminants génétiques : • -158 Xmn-1 G γ polymorphisme :PHHF pancellulaire • QTLs controlant F cell en trans du gène B : Xp22; 6q23; 8q11 PHHF hétérocellulaire • Mutat°/Délét° région promotrice du gène B • SL Thein Hematology 2005

  14. Génotypes des Thalassémies intermédiaires (3) 2- B thal hétérozygote + : Triplication α (α α α/ α α) B Thal Dominant :Variant B instable Somatic délétion 11p15 en trans du géne B thal : Mosaique cellulaire 50%cellules Nles + 50% cellules β thal 25% B

  15. Génotypes des Thalassémies intermédiaires (4) 3-B Thal et B mutant (Hb E / B thal) 4- B Thal/ PHHFouDelta /B Thal 5-Autres : AHSP= αlpha Hb Stabilizing protein • Bloque la précipitation des chaines α

  16. Facteurs modulateurs des T I

  17. Mutations dans les Thalassémies Intermédiaires Méditerranéennes ?

  18. Mutations TI % T M % Cd 39 C->T 24 53.5 IVS 1-110 G->A 17 23 IVS 1-6 T->C 31.5 6.3 IVS1-1 G-A 2.7 7.4 IVS2-745 C-G 3.7 3.5

  19. Complications des T I ?

  20. NEngl j MED 2005; 353

  21. Complications fréquentes Thrombophilie +++Après splénectomie Tahar A (Blood 2004) 2190 TI 4% 6670 TM 0.9% TVP 40 % Portale AVC 9 % Embolie 12 % Capellini (haematol 2000) 30% événements thromboemboliques

  22. AMIROL ELDOR BLOOD 2002

  23. Complications cardiaques Etude multicentrique A Thanasios Blood 2001 110TI HTAP 59.1% ICG 5.4 % Péricardite 8%

  24. Complications de la TI • Hématopoise extramedullaire 20% • Ulceres de jambes 20 - 30 % • Endocrinopathies rares tardives • Ostéoporose • Hypersplénisme tardif

  25. Traitement de La TI Fonction du phénotype +++ • Transfusions épisodiques tardives indications: Hypersplenisme Hématopoiese extramedullaire Insuffisance cardiaque

  26. Traitement de La TI Splenectomie efficace : Indications: • Hypersplenisme • Besoins transfusionnels +++

  27. TTT Nouvelles tendances • Activateurs de l’expression des gènes gamma (Hb F) Hydroxyurée=10–20mg /kg Augmente l’ Hb (Hb F)de 1 à 2 g/dl Arrêt ou diminue besoins transfusionnels (50%) Mauvais répondeurs = Agés , Hb F < 10 % M Bradai Blood 2003 ; De Paula Eur J Haematol 2003 Dixit Acta hematol 2005; Karimi J Pediatric Hematol Oncol 2005

  28. TTT Nouvelles tendances EPO humaine recombinante Controversée Dose dépendante Chère Chaidos A Acta Haematol 2004 SPPerrine Hematology 2005

  29. Thalassémie Intermédiaire Tunisienne • Trait β Thalassémique = 2.17 % • β Thal Majeure = 700 cas • β Thal Intermédiaire = 100 cas • Consanguinité = 59 %

  30. 37 cas suivis à HAO • Age moy 34 ans (6-83 ) • Age diagnostic 20 ans (2 –72) • Hb = 9 g / dl (7 – 11.7) • Splénomégalie modérée 64 % • Dysmorphie 50 %

  31. Profil électrophorètique • B ° Thal HMZ 9 cas • B + Thal HTZ 9 cas • B + Thal 19 cas

  32. MUTATIONS TUNISIE MEDITERRANEE TI TM TI TM • Cd 39 (C-T)β °23.5 36.25 2453.5 • IVS 1-110G-A β+ 7.35 21.25 17 23 • IVS 1-2 (T-G) β° 10.29 2.5 • IVS 1-6 (T-C) β+ 7.35 31.5 6.3 • IVS1-1 G-A β ° 5.8 5 4.7 7.4 • IVS2- 745C-G β+ 3.75 3.7 3.5 • Cd 6-A β ° 4.4 3.3 1.2 • -87 C-G β+ 8.8 2.7 • Cd 44(-C)B° 5.88 1.25 0.4

  33. Conclusion • B thal intermédiaire très hétérogène • Le TTT varie en fonction du phénotype • Transfusion à minima sinon splénectomie si hypersplénisme • Activateurs du gène gamma + • Espoir dans la thérapie génique

  34. Bienvenue à Sidi BOU

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