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非清髓性异基因造血干细胞移植

非清髓性异基因造血干细胞移植. Nonmyeloablative Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. 背景（ 1 ）. 传统的造血干细胞移植：超剂量放化疗以最大限度清除体内肿瘤细胞，再用供者造血干细胞重建患者造血和免疫功能。 这种清髓性预处理常伴较高的各种并发症及移植相关死亡率，对年龄较大、全身状况较差或某些脏器功能缺陷者又不能耐受移植。. 背景（ 2 ）.

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非清髓性异基因造血干细胞移植

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Presentation Transcript

  1. 非清髓性异基因造血干细胞移植 Nonmyeloablative Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation

  2. 背景（1） 传统的造血干细胞移植：超剂量放化疗以最大限度清除体内肿瘤细胞，再用供者造血干细胞重建患者造血和免疫功能。 这种清髓性预处理常伴较高的各种并发症及移植相关死亡率，对年龄较大、全身状况较差或某些脏器功能缺陷者又不能耐受移植。

  3. 背景（2） • 移植后复发率:（1）异基因低于同基因（2）发生GVHD者较未发生者低（3）去T细胞异基因移植者较高（4）异基因低于自体 强烈提示移植时大剂量放化疗不能完全杀灭体内残留肿瘤细胞，移植疗效与移植物抗肿瘤效应（GVT）密切相关。

  4. 背景（3） • 移植后复发患者接受供者淋巴细胞输注（DLI）可再次获得缓解。

  5. 非清髓性异基因造血干细胞移植 • 应用骨髓非清除性预处理强度，达到诱导受者对供者造血细胞的免疫耐受，使供者细胞顺利植入，并充分发挥植入供者T细胞的抗瘤效应，从而达到根治肿瘤的目的。

  6. 非清髓性移植概念的要点 • 骨髓非清除性预处理 • 供者细胞植入 • 强调免疫治疗:1.GVT效应 2.加强免疫耐受处理

  7. 非清髓性移植的基础 一.异基因移植卓越疗效的关键主要源于供体淋巴细胞产生的GVL而非大剂量预处理: 1.供体细胞介导的GVL可以根治白血病； 2.Allo-BMT>ABMT,同基因或去T细胞 二. 采用非清髓性预处理十高效移植后免疫治疗（供受者双向免疫耐受)亦可使干细胞持续植入

  8. 1.DLI可使移植后复发的白血病再CR及供者细胞再植活；1.DLI可使移植后复发的白血病再CR及供者细胞再植活； 2.动物实验：TBI 9GY--稳定植入率90%，4GY--46%，2GY--不能稳定植入，TBI 2GY+移植后免疫治疗(CSA/MTX:60%,CSA+MMF:96%)； 3.肾或肝移植后输注供者BMC+移植前后免疫处理：不但可增加肾或肝移植成功率，而且可检测到持续的供体细胞植活。

  9. 充满希望的临床资料

  10. Slavin等： 22例恶性血液病(CML8, ALL2, AML8, NHL2, MM1, RAEB1)与4例非恶性血液病(SAA1、地中海贫血1、范可尼贫血1、高雪病1） 预处理:氟达拉滨(Fludarabine)30mg/M2×6d +ATG5-10mg/Kg/D ×4d +busulfan 4mg /Kg/D ×2d 9例形成混合嵌合体 17例形成100%供者嵌合体 ANC>0.5×109 /L的中位数为15天 PLT>20 ×109 /L的中位数为12天 移植后8个月无病存活率77.5%。

  11. Slavin等： 40例恶性血液病(CML ALL AML NHL MM MDS)与8例非恶性血液病(SAA、地中海贫血、范可尼贫血、高雪病） 预处理方案:氟达拉滨30mg/M2 ×6d +ATG5-10mg/Kg/D ×4d 全部病例早期植活；重症GVHD仅在恶性组发生(8/40例)，该组中7例复发，其中5例DLI后再次缓解；总体无病存活40/48。

  12. McSweeney等：9例CML ,40—72yr 预处理方案:氟达拉滨+TBI+CSA+MMF 全部病例早期植活；重症GVHD3例，治 疗后恢复; 5/9形成混合或完全供者嵌合体且3--10月达分子缓解 ANC>0.5×109 /L的中位数为0(0—21)。仅一例需血小板输注

  13. Khouri:惰性淋巴瘤及慢淋15例 • 预处理：氟达拉滨/环磷酰胺或 氟达拉滨/阿糖胞苷/顺珀 • 移植后一月11/15形成稳定的含50%--100%供体细胞的嵌合体，二月后或DLI.后皆转为完全嵌合体，余4例皆恢复自体造血。 • 移植后形成嵌合体者病情均有所改善，其中8例CR，最大疗效出现在数月甚或一年。

  14. Giralt等：晚期MM13例 • 预处理：马法兰140mg /M2+ 氟达拉滨30mg /M2 ×4d • 7/13获CR

  15. 法国Fuacher等： 17例晚期恶性血液病( ALL AML NHL MM MDS) 中位年龄52 预处理方案:氟达拉滨+ATG+马利兰 重症GVHD4例 全部植活并在移植后15--30天形成90%—100%供者嵌合体 ANC>0.5×109 /L的中位数为12天 PLT>20 ×109 /L的中位数为17天 中位随访166天近半数病例无病存活

  16. Giralt等： 15例难治复发患者(13例AML ,2例MDS) 中位年龄59(27—71) 预处理方案:氟达拉滨30mg/M2 ×4d +Ara-C2g/M2 ×4d +去甲氧柔红12mg/M2 ×3d 13例植活,1例恢复自身造血,1例死亡 6例在移植后15--39天形成90%—100%供者嵌合体 ANC>0.5×109 /L的中位数为10天(8—17) PLT>20 ×109 /L的中位数为13天(7—78) 8例CR

  17. Kottaridis等(London)： 44例恶性血液病( ALL, AML, Mantle cell lymphoma, MM, MDS) 中位年龄41 预处理:氟达拉滨30mg/M2 ×5d +马法兰140mg/M2 31例形成混合嵌合体 18/31例形成100%供者嵌合体 33例CR,随访9月(3—29)

  18. Childs(NIH): 31 metastic renal cell carcinoma patients HLA-identical(n=28) Single antigen mismatched(n=3) 15例PR CR 4例CR:32M,29M,19M,14M

  19. 目的 1.观察非清髓性干细胞移植是否有利于防止恶性血液病复发，改善生存期，是否可进一步根治微小残留病变。 2.了解体内供者细胞的植入、 GVHD、GVT情况。 3.探索供受体嵌合状态与肿瘤残留病的关系。

  20. 常见适应证 • CML • MM • NHL • AML • ALL • CLL • MDS • SAA

  21. 预处理方案 • 原则三弱一强：强度减轻，TBI减轻或不用，造血抑制减轻，免疫抑制(耐受)加强。

  22. 常用预处理方案 • Slavin:Fludarabine+ATG • Champlin(MD Anderson): Fludarabine+CTX/or Melphalan • Storb(西雅图): Fludarabine+TBI 200cGy

  23. 供者外周血干细胞动员和采集 • G-CSF5ug/Kg/d皮下注射共5天，第6天或加第7天用CS-3000Plus采集外周血单个核细胞，每次循环血量10000ml。 • 采集量要求：MNC ≥3 ×108 /Kg CD34 + ≥4 × 106 /Kg

  24. 预防GVHD • CSA+MTX(or +MMF)

  25. 嵌合体评价 • 细胞遗传学：XY染色体 • DNA：选择二对以上供患者明显有多态性的微卫星做 real time 荧光定量PCR分析

  26. 临床观察 • 疾病常规 • 免疫学指标 • GVHD • 微小残留病变检测

  27. 预期结果 • 小移植可使异基因供者的细胞迅速植入，产生较强的GVT反应，进一步根治微小残留病变，防止复发，改善预后。

  28. 几个关键问题 • 为保证植入，输入的造血干细胞应足够多 • 预处理方案中免疫抑制应加强，利于形成稳定嵌合体 • 进行小移植并不容易，应加强GVHD等的防治 • 小移植仅对那些有较强免疫原性和抗原性的肿瘤有效，而对那些无免疫原性或生长迅速的肿瘤可能疗效较差 • 进行供者淋巴细胞输注的最适时机及输注细胞量?是否需要100%的嵌合体，或是混合嵌合体即可？

  29. 进一步设想 • 对MM、淋巴瘤、或急性白血病先行自体移植(以尽可能减少肿瘤负荷)，再行小移植(以进一步根治微小残留病变)。

  30. 急需解决的问题 • 无菌层流室

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