Denis LAMIABLE MCU/PH Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie

1. Denis LAMIABLE • MCU/PH • Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie dlamiable@chu-reims.fr ; : 0326787530 denis.lamiable@univ-reims.fr • Enseignement portant sur : • Pharmacocinétique • Glucocorticoïdes et AINS • Analgésiques morphiniques et non morphiniques • Psychotropes (hypnotiques, anxiolytiques, antipsychotiques, antidépresseurs)

2. DROGUES ET CERVEAU

5. systéme de récompense et assuétude

6. L ’homme a des comportements qui mettent en cause le système de récompense. • Un comportement qui engendre une sensation de plaisir provoque un phénomène derenforcement positifqui conduit à la répétition de ce comportement. • Ces comportements peuvent être naturels ou artificiels.

7. « Assuétudes » naturelles • Manger • Boire • Se reproduire

8. Les comportements naturels comme boire, manger, se reproduire, procurent du plaisir. • Ce plaisir entraîne un phénomène derenforcement positifqui conduit à leur répétition. • Ces comportements sont naturels et indispensables à la survie de l ’espèce. • La zone responsable de ce phénomène:le système de récompense.

9. (NAC) (aire tegmentale-ventrale)

10. Shankar J. Chinta (2005)

11. L ’exploration du système de récompense a été expérimentalement réalisée chez le rat. Les rats sont entraînés à appuyer sur un levier qui va déclencher un stimuli électrique via une électrode placée dans différents endroits du cerveau.

13. Exploration du système de récompense: le test d’auto-stimulation chez le rat • La stimulation électrique d’une zone du système de récompense provoque la répétition de cette auto-stimulation car il y a activation du système et il se produit un phénomène de renforcement positif. • Le rôle de la dopamine est majeur dans ces phénomènes. On met en évidence une augmentation de sa sécrétion dans le système de récompense après une stimulation procurant un renforcement positif. • Si les voies dopaminergiques sont détruites, le phénomène disparaît.

14. synapse dendrites axone • La propagation du signal le long de l’axone est réalisé par le potentiel d’action (signal électrique) • Le passage d’un neurone à l’autre se fait au niveau de la synapse par un signal chimique

18. (NAC) (aire tegmentale-ventrale)

19. (neurone dopaminergique) Les neurones du système de récompense sont des neurones dopaminergiques

20. Les structures cérébrales impliquées dans le comportement addictif CORTEX PFDL Attention - Fonctions exécutives Mémoire à court terme CORTEX PFDM CORTEX CA CORTEX OF AMIGDALE Mémoire émotionnelle NAC HIPPOCAMPE Mémoire des événements VTA PFDM : préfrontal dorsomédian ; OF : orbitofrontal ; PFDL : préfrontal dorsolatéral ; CA : cingulaire antérieur

21. Action de l'héroïne (morphine)

22. Système de récompense Thalamus et Moelle épinière

23. CORTEX PREFRONTAL VTA NAC

24. Neurone dopaminergique pré-synaptique Neurone gabaérgique Neurone dopaminergique post-synaptique Une synapse au niveau du VTA : trois types de neuromédiateurs

27. Morphinique endogène

32. L’auto-administration d’héroïne dans le NAC agit comme un renforceur positif, l ’animal va répéter le geste car il en ressent du plaisir. • Cette injection s ’accompagne d ’une augmentation de la sécrétion de dopamine qui va activer le système de récompense.

33. Tolérance • Un état dans lequel un organisme ne répond plus à l’action d’une substance (drogue ou médicament) • Une dose plus importante est nécessaire pour retrouver le même effet

34. La morphine est toxicomanogène et provoque: • Tolérance:nécessité d ’augmenter les doses pour maintenir l’effet. • - Pour la morphine, ce phénomène concerne l’analgésie, l’euphorie, la dépression respiratoire mais pas la constipation, ni l ’effet myotique. • - Les mécanismes impliqués dans l'apparition de la tolérance sont multiples et se situent au niveau sub-cellulaire. • - Le développement d’un état de tolérance n’est pas parallèle à l’instauration d’une toxicomanie, même si de nombreuses drogues toxicomanogènes induisentun état de tolérance.

35. Les zones du cerveau intervenant dans le développement de la tolérance à la morphine (thalamus et moelle épinière) sont identiques à celles intervenant dans les voies de la douleur et différentes de celles impliquées dans le système de récompense. Système de récompense : VTA et NAC Tolérance et analgésie: thalamus et moelle épinière

36. Dépendance • État dans lequel un organisme ne fonctionne plus normalement qu’en présence de la substance (drogue ou médicament) • Est caractérisée en absence de la substance par un syndrome de sevrage

37. La morphine est toxicomanogène et à ce titre elle peut provoquer: • Dépendance :la dépendance physique est une adaptation neuronale à la présence de morphiniques. La dépendance est caractérisée en cas d’absence de la drogue ou du médicament par l’apparition d’un dysfonctionnement physiologique : •  le syndrome de sevrage • - Le syndrome de sevrage à la morphine ou à l'héroïne correspond pour partie à l'absence de morphine ou d'héroïne au niveau de leurs récepteurs du thalamus et du tronc cérébral. • - Le syndrome de sevrage disparaît si on réintroduit la drogue dans l’organisme.

38. Le développement de la dépendance à l ’héroïne concerne des structures différentes (thalamus et bulbe) que celles impliquées dans le système de récompense. Le syndrome de sevrage apparaît lorsque ces zones ne sont plus imprégnées de la drogue. Système de récompense : VTA et NAC Dépendance : thalamus et bulbe

39. Assuétude • État dans lequel un organisme réagit de façon compulsive • Le comportement est renforcé • Perte de contrôle

40. La morphine est toxicomanogène et à ce titre elle peut provoquer: • Assuétude (addiction): • - Elle correspond au comportement compulsif d'un organisme, même face à des conséquences négatives. Pour une drogue, il y a perte du contrôle de la consommation de cette drogue. -Cet état résulte d'une perturbation du système de récompense. - Il existe des assuétudes naturelles : nourriture, eau, se reproduire. Leur pratique procure du plaisir et facilite notre comportement à les répéter(renforcement positif). -Chez le toxicomane l'appétence pour la drogue devient prépondérante sur les assuétudes naturelles.

41. La dépendance n’est pas parallèle à l’assuétude car les régions du cerveau concernées sont différentes. • dépendance: thalamus et bulbe • Assuétude: système de récompense

42. assuétude • Une personne peut être dépendante sans pour autant devenir toxicomane car les régions du cerveau concernée sont différentes. C ’est le cas des patients cancéreux en phase terminale. Le traitement analgésique à base de morphiniques qu ’ils reçoivent peut les rendre dépendants mais il n ’y a jamais assuétude.

43. Action de la cocaïne

45. Historiquement les toxicomanes ont consommés la cocaïne en la sniffant (chlorhydrate de cocaïne). • Sous forme de base (crack) elle peut être fumée car la volatilisation de la drogue à haute température ne la détruit pas, contrairement au chlorhydrate qui l’est après ingestion. Fumée, la cocaïne atteint le cerveau plus rapidement que si elle est sniffée. • Plus une drogue à pouvoir addictif (toxicomanogène) atteint rapidement le cerveau, plus elle va devenir une drogue d ’abus.

46. Noyau caudé Système de récompense

47. Système de recaptage de la dopamine bloqué par la cocaïne Système de recaptage de la dopamine Récepteur dopaminergique dopamine

48. Comme la morphine, la cocaïne active le système de récompense,…

49. Comme la morphine, son potentiel addictif est mis en évidence par des tests d’auto-administration chez l’animal, mais…..

50. …à la différence de la morphine, les structures responsables de la dépendance et de l ’assuétude sont identiques, elles se situent au niveau du système de récompense. Ceci est en relation avec une caractéristique de la cocaïne qui est de pouvoir réactiver les états d ’assuétude même en son absence. La réactivation peut se réaliser à la simple vue d ’un objet lié à la vie du toxicomane ou lié à la drogue elle même (seringue, sachet…).