Intoxicações por Raticidas Cumarínicos. Discussão de protocolo.

1. Intoxicações por Raticidas Cumarínicos. Discussão de protocolo. Dra. Adriana Mello Barotto cit@hu.ufsc.br

2. Intoxicações por Raticidas Cumarínicos. Importância epidemiólogica • As intoxicações por raticidas, especialmente do grupo do superwarfarin, têm sido as intoxicações mais freqüentes nos Estados Unidos (95% do total de intoxicações por raticidas), sendo brodifacoum o mais comum. • Em 2008 no CIT/SC foram registrados 293 casos de intoxicação por raticidas, destes 292 foram por raticidas cumarínicos. • E no Brasil?? Jimmy Dy Chua et al, 1998

3. Intoxicações por Raticidas Cumarínicos. As duas populações mais afetadas são: ￫ faixa etária pediátrica – exposição acidental ￫ adultos em tentativa de suicídio

4. Cumarínicos • Possuem em comum a estrutura 4-hidroxicumarina warfarin Brodifacoum Larini L, 1999

5. Intoxicações por Raticidas Cumarínicos. Princípios ativos: • Warfarin • BRODIFACOUM • BROMADIOLONE • DIFENACOUM • CHLOROPHACINONE • DIPHACINONE • PINDONE • VALONE • COUMATETRALYL

6. Nomes comerciais: Racumim, Ratum, Klerat, Mouser, Ratak, Rodend. Ratokill e outros. São compostos sólidos, em tabletes, granulados coloridos, iscas e bloco parafinado. Intoxicações por Raticidas Cumarínicos.

7. Warfarin x superwarfarins Os superwarfarins apresentam meia-vida longa (6 a 8 semanas), quando comparados ao warfarin (meia–vida de 40h) podendo ser detectados após semanas da ingestão Altamente distribuídos no tecido subcutâneo Superwarfarin: potência 100 vezes maior Intoxicações por Raticidas Cumarínicos. Kotsaftis P et al, 2007

8. Mecanismos de ação: São inibidores competitivos da vitamina K, interferindo na carboxilação final dos fatores II (protrombina), VII, IX e X, da qual ela é cofator. SUPERWARFARIN INTOXIFICATION: HEMATURIA IS A MAJOR CLINICAL MANIFESTATION Wu et al, 2007. J Thromb Haemost 2007; 5 Supplement 2:218 Intoxicações por Raticidas Cumarínicos.

9. Forma ativa (Hidroquinona ou Vitamina K1) Forma Inativa

10. cumarínico cumarínico

11. Vitamina K • K = koagulation (em alemão) • Meia-vida: 6-10 horasAbsorção: oral é ampla • Metabolismo hepático • Excreção urinária e fecal • Vit K1: encontrada principalmente em vegetais verdes • Vit K2: produzida pelas bactérias do TGI

12. Toxicidade aguda oral dos compostos cumarínicos em humanos não está estabelecida. Warfarin (DL 50) em ratos: 325 mg/Kg Brodifacoum (DL 50) em ratos: 0,3 mg/Kg Intoxicações por Raticidas Cumarínicos. Larini L, 1999

13. Intoxicações por Raticidas Cumarínicos. DL50 em animais Turk. J. Vet. Anim. Sci. 2008; 32(4): 237-243 - Anticoagulant Rodenticide Intoxication in Animals - A Review

14. Intoxicação por cumarínicos • Monitorização do TAP por 72h é baseada na meia-vida dos fatores vitamina K dependentes: Fator II:48 a 60h Fator VII:5 a 6 h Fator IX: 20 a 24h Fator X: 24 a 48h Wintrobe`s Hematology, 2004

15. Principio ativo em alguns produtos comerciais • KLERAT®: concentração 0,005% de Brodifacum = 0,05 mg por grama. • Ratokill ® iscas (granulado) de cor avermelhada, envelopes de 25 gramas (= 1,25 mg de brodifacum). • BLOCO PARAFINADO de cor azul escura, com 20 gramas (= 1 mg de brodifacum) ou mini-bloco de 5 gramas (= 0,25 mg de brodifacum). • RATAK® iscas de cor verde, concentração 0,001% de brodifacum = 0,01 mg por grama, envelopes de 75 gramas ( = 0,75 mg de brodifacum).

16. Manifestações clínicas: hematúria, epistaxe, sangramento gengival, equimoses, sangramento em sistema nervoso central SUPERWARFARIN INTOXIFICATION: HEMATURIA IS A MAJOR CLINICAL MANIFESTATION Wu et al, 2007. J Thromb Haemost 2007; 5 Supplement 2:218 Intoxicações por Raticidas Cumarínicos.

17. Descontaminação? Até 1h após ingestão, está indicada lavagem gástrica (?) Em quais circunstância? Acidental ? ou intencional ? Considerar quantidade ingerida? 1 pacote? (1,25 mg de brodifacoum) Carvão Ativado?? Intoxicações por Cumarínios Dúvidas?

18. Intoxicações por raticidas cumarínicos • Dúvidas: • Quando indicar? e de quanto em quanto tempo fazer o controle do TAP - RNI? • Quando e por quanto tempo administrar vitamina K?

19. Unintentional Pediatric Superwarfarin Exposures: Do We Really Need a Prothrombin Time? Estudo retrospectivo de 2 anos avaliando a intoxicação por superwarfarins em crianças Foram avaliadas 542 crianças através TAPeRNI nenhuma criança desenvolveu eventos hemorrágicos ou alteração de TAP e RNI; ou seja, nenhuma necessitou de tratamento com vitamina K Conclusões: Crianças normais com ingesta aguda não intencional de raticidas cumarínicos não requerem intervenção médica nem exames de seguimento. PEDIATRICS Vol. 105 No. 2 February 2000, pp. 402-404 Jun 18, 1999. Michael E. Mullins, Christina L. Brands, andMohamud R. Daya

20. A Prospective Study of Acute, Unintentional, Pediatric Superwarfarin Ingestions Managed Without Decontamination Avaliação de 463 crianças com intoxicação por superwarfarin Monitorização do TAP até 96 horas após ingestão e acompanhamento por 16 meses Resultados: nenhum paciente desenvolveu coagulopatia grave. Dois pacientes apresentaram RNI de 1,5 e 1,8, sem sintomas. Dois pacientes apresentaram sangramento nasal com RNI normal Conclusões: Crianças com ingesta aguda não intencional de raticidas cumarínicos podem ser manejados sem medidas de descontaminação gástrica ou vitamina K profilática. Annals of emergency medicine JULY 2002 40:1 Marianne Ingels et al

21. Poisindex - Micromedex • Vômitos e lavagem gástrica não são recomendados. • A descontaminação gástrica é desnecessária após ingestões não intencionais de menos que uma caixa por crianças ou menos que 1 mg de ingrediente ativo. A lavagem pode aumentar o risco de sangramento após ingestões deliberadas em adultos. • Carvão ativado:Considerar administração de carvão ativado após uma ingestão potencialmente tóxica e com menos de 1hora. • BRODIFACOUM– Em um estudo de revisão retrospectivo de 10733 casos de ingestão aguda única não intencional em crianças com menos de 7 anos, não houve mortes ou efeitos adversos maiores.

22. Poisindex • Vitamina K1 : É o antídoto específico e deveria ser administrado em qualquer paciente com TAP ou RNI prolongados. • A terapia oral pode ser adequada para coagulopatia leve. Adultos: 15 a 25 mg Crianças: 5 a 10 mg e titular as próximas doses baseadas no RNI. Doses de manutenção de mais de 100 mg/dia podem ser requeridas por muitos meses em casos severos. • Vitamina K1 subcutânea é apropriado inicialmente para tratar pacientes com coagulopatia significante sem sangramento ameaçador a vida. • Vitamina K1 EV é preferível em casos severos quando a rápida correção é requerida. Dose inicial: - Adultos: 10 mg EV. • Administrar plasma fresco congelado e/ou concentrado de fatores em adição a conc. Hemácias e vit K1 em pacientes com sangramento ativo ameaçador a vida

23. Toxbase - • O benefício da descontaminação gástrica é incerto. • A maioria das crianças não requer tratamento e é desnecessário medir RNI em crianças que tenham ingerido pequena quantidade de iscas • Considerar carvão ativado se o paciente chega até 1 hora após uma overdose deliberada. • O RNI deverá ser medido 24 a 48 horas após a ingestão se houver qualquer dúvida sobre a severidade da intoxicação.

24. Toxbase • Se não há sangramento ativo e o RNI ≤4 após 36 a 48 horas da ingestão o tratamento com Vit K não é necessário. • Se não há sangramento ativo e o RNI > 4, Dar Vit K1 - Adulto: 10 a 20 mg VO - Crianças: 100 mcg/kg OU - Adulto: 10 mg EV - Crianças: 100 mcg/kg EV - Repetir RNI em 24 horas e considerar novas doses vit. K1. Doses diárias podem ser necessárias até que o RNI esteja em faixa nl.

25. Toxbase • Se sangramento ativo ou hemorraria importante: dar complexo protrombínico (30-50 U/kg) ou plasma fresco congelado (15 ml/kg). Dar vitamina K1 EV lento 10 a 20 mg no adulto e 250mcg/kg na criança) . • O tratamento com vitamina K1 pode levar semanas ou meses. O RNI deveria ser monitorado por 2 semanas após tratamento para assegurar a não recorrência da anticoagulação.

26. Complexo Protrombínico • Consiste em concentrados de ativadores e precursores dos fatores vitamina K dependentes(II, VII, IX, X) • Permite a infusão de menor volume do que o PFC (10ml do complexo protrombínico equivalem a 600ml de PFC)

27. Discussão de Proposta de Protocolo

28. HISTÓRIA DE INGESTA DE RATICIDA CUMARÍNICO (RC) ACIDENTAL INTENCIONAL Lambeu, provou qualquer RC ou ingesta menor que um pacote de 4-hidroxicumarínico a 0,005% Ingesta maior que um pacote com 25 g de iscas de 4-hidroxicumarínico a 0,005% Avaliação psiquiátrica Lavagem Gástrica em até 1 hora da ingesta; Carvão Ativado se mais que 1 hora Não administrar Vitamina K profilática Não há necessidade de encaminhar para avaliação médica Em Serviços de Saúde, liberar sem nenhum procedimento Solicitar TP-RNI 24-36-48 horas após a ingestão Observar presença de sangramentos TP prolongado (RNI>4) -Toxbase TP prolongado- Poisindex + sangramento ativo Vitamina K Repetir Vitamina K a cada 24 horas até normalizar o TP-RNI ??? Vitamina K + Complexo Protrombínico ou Plasma fresco

29. OBRIGADA!