CICATRIZAREA

1. CICATRIZAREA

2. Reprezentarea schematică a cicatrizării

3. Etapele cicatrizării COAGULAREA INFLAMAŢIA MIGRAREA / PROLIFERAREA Angiogeneză Epitelizare Contractie Fibroplazie REMODELAREA

4. Componentele cicatrizării

5. COAGULAREA Secţionarea vaselor de sânge duce la: agregare plachetară şi coagulare În urma degranulării trombocitare se eliberează citokine şi factori de creştere: PDGF TGF – β1 IGF 1 PAF PDEGF Fibronectină Serotonină Formarea cheagului de fibrină

6. O incizie prin toată grosimea pielii provoacă ruptura capilarelor şi hemoragie, urmate într-o perioadă de 5-10 minute de vasoconstricţie indusă prin: epinefrină, norepinefrină, prostaglandine, serotonină şi tromboxani. Consecinţele vasoconstricţiei sunt: dispariţia sângelui din plagă, favorizarea agregării plachetare, indusă de ADP-ul eliberat prin degranulare trombocitară şi păstrarea factorilor pro-cicatrizanţi în interiorul plăgii.

7. Etapa inflamatorie este iniţiată prin eliberarea de numeroase citokine din granulele trombocitelor aderate. Granulele α deţin PDGF, factorul plachetar IV şi TGF-β, în timp ce granulele dense β conţin amine vasoactive de tipul: serotonină, histamină. PDGF are rol chemoatractant pentru fibroblaşti şi, alături de TGF-β, este un puternic modulator al sintezei acestora. Fibrinogenul este activat la fibrină, esenţială cicatrizării, fiind principalul component al matrixului pe care vor migra mai târziu celulele inflamatoare, trombocitele şi proteinele plasmatice. Îndepărtarea matrixului de fibrină va împiedica cicatrizarea. Acest proces debutează imediat post-agresiune şi poate continua timp de câteva zile.

8. INFLAMAŢIA Atracţia şi activarea celulelor proinflamatoare pătrunse din spaţiul intravascular Neutrofilele: fagocitarea bacteriilor şi a matricei esenţiale numai în cazul plăgilor contaminate Macrofagele: debridări, turn-over matricial sursa majorităţii factorilor chemoatractanţi importante în vindecarea plăgilor

9. În primele 6-8 ore post-agresiune, are loc afluxul masiv al PMN din spaţiul intravascular spre plagă sub influenţa TGF-β. Aceste celule au rolul de a curăţa suprafaţa plăgii de detritusuri. Numărul lor este maxim la 24-48 de ore de la producerea plăgii şi începe să scadă după 72 de ore. Alţi factori chemotactici eliberaţi local sunt: FGF (fibroblastic growth factor), TGFα şi β (transforming growth factors), PDGF, anafilatoxinele C3a şi C5a. Aceşti factori sunt activi numai la locul injuriei, acţiunea lor fiind limitată prin fagocitarea de către macrofage sau prin inactivarea lor specifică în ţesuturile indemne adiacente. PMN-urile sunt treptat înlocuite cu monocitele care tisular se transformă în macrofage ce vor continua curăţarea plăgii şi producerea factorilor de creştere, TGF, citokine, TNF, PDGF timp de 3-4 zile. Macrofagele devin modulatoarele proliferării endoteliale, având drept consecinţă formarea noilor vase de sânge – angiogeneza, ale multiplicării fibrelor musculare netede şi ale secreţiei matricei fibroblaştilor.

10. Recrutarea celulelor în plagă

11. Rolul macrofagelor Fagocitoză, funcţii antimicrobiene Macrofag Reglarea sintezei matriceale Debridarea plăgii Angiogeneză Recrutare şi activare celulară • Specii reactive ale oxigenului • Oxid nitric • Factori de creştere: • TGFβ, TGF, EGF • Citokine: • TNFα, IL1, IFNγ • Enzime: • Colagenază • Arginază • Prostaglandine: • PGE2 • Factori de creştere: • FGF, VEGF • Citokine: TNFα • Fagocitoză • Enzime: • Colagenază • Elastază • Factori de creştere: • PDGF, TGFβ, • IGF, EGF • Citokine: • TNFα, IL1, IL6 • Fibronectină

12. GRANULAŢIA Această etapă este formată din mai multe subetape care nu se desfăşoară în perioade de timp distincte, ci constituie un process continuu. Subetapele sunt: fibroplazia formarea matricei angiogeneza reepitelizarea (Cho, 1998)

13. Fibroplazia FIBROBLAŞTII - migrează în plagă şi se multiplică - populaţia majoritară la marginile plăgii - sintetizează şi depozitează colagenul şi proteoglicanii Depozitarea MATRICEI este dependentă de oxigen, nutrienţi şi factori de creştere.

14. La 5-7 zile postagresiune fibroblaştii migrează în plagă şi sintetizează de-novo collagen tip I şi III (fibre de reticulină). În primele stadii ale cicatrizării va predomina colagenul de tip III, dar acesta va fi înlcuit, în timp, de cel de tip I, mai rezistent. Precursorul comun al tuturor formelor de colagen este tropocolagenul, prelucrat în reticulul endoplasmic granular prin hidroxilarea resturilor de prolină şi lisină. Se formează astfel legături S-S ce permit trimerizarea monomerilor de tropocolagen cu alcătuirea procolagenului ce va fi secretat în spaţiul extracelular. Aici, peptidazele din membrana celulară clivează lanţurile peptidice terminale, rezultând forma finală a colagenului. Tot fibroblaştii secretă şi GAG (glicozaminoglicani) – heparan-sulfat, acid hialuronic, keratan-sulfat - şi fibronectină. Mai mulţi GAG se leagă covalent la o proteină şi formează PG (proteoglicani) ce se vor depune pe matricea nou-formată.

15. FIBROBLAST Migrare / Proliferare Proteaze Migrează din ţesuturile adiacente sub influenţa factorilor de creştere şi a citokinelor: PDGF EGF CTGF Activină Producerea matricei • Remodelarea matricei • Liza resturilor neviabile şi a barierei de fibrină Angiogeneză Factori de creştere / citokine • Leagă fibrele de actină de proteinele matricei • Serveşte drept “schelet” • Contracţia plăgii Factori de creştere: PDGF EGF CTGF Activină PDGF EGF CTGF Activină

16. Angiogeneza Formarea noilor vase de sânge - începe prin înmugurirea endoteliului vaselor vechi rămase la periferia plăgii - acestea cresc centripet sub acţiunea atractantă a oxigenului - vasele imature se vor diferenţia în capilare, arteriole şi venule - macrofagele şi keratinocitele eliberează stimuli angiogenetici

17. Angiogeneza este consecinţa înmuguririi vaselor deja existente sub acţiunea fibronectinei,a FGF şi a VEGF. Formarea unei noi reţele vasculare presupune liza matricei extracelulare şi a membranei bazale a vechilor vase, urmată de migrarea, mitoza şi maturarea celulelor endoteliale. Celulele endoteliale proliferate leagă fibrina, întărind structura vasculară O reţea vasculară puternică, a cărei expresie clinică o constituie cicatricea de culoare roşie, este indispensabilă pentru susţinerea ţesutului nou format. Rolul angiogenezei este de a creşte fluxul sangvin şi perfuzia în plagă. Ea încetează odată cu încetarea creşterii necesarului de oxigen şi nutrienţi. Vasele în plus vor dispărea treptat prin apoptoză celulară.

18. Epitelizarea • Acoperirea plăgii cu epiteliu prin proliferarea keratinocitelor din marginile plăgii şi foliculii piloşi rămaşi • Keratinocitele migrează în plagă • În timpul şi după migrarea keratinocitelor are loc diferenţierea şi stratificarea noului epiderm • Epitelizarea este favorizată de mediul umed

19. Epitelizarea reprezintă formarea epiteliului pe o suprafaţă denudată. Epitelizarea unei plăgi presupune migrarea celulelor epiteliale (keratinocite) de la un capăt la celălalt al plăgii, sub acţiunea EDGF, cu formarea la 24-48 de ore a unui strat epitelial subţire cu rol de barieră între plagă şi mediul extern. Celulele epiteliale migratoare suferă modificări ce le permit ruperea joncţiunilor intercelulare şi desprinderea de membrana bazală. După eliberare încep migrarea către centrul plăgii prin legarea la filamentele de actină existente. Celulele epidermale secretă colagenaze care stimulează producerea de plasmină, aceasta la rândul ei declanşând dezintegrarea cheagului de fibrină. După completarea epitelizării, celulele epidermale îşi reiau funcţiile şi aspectul obişnuit.

20. KERATINOCIT Eliberează proteaze Migrare / Proliferare Formarea Matricei extracelulare Liza ţesutului neviabil şi a barierei de fibrină Integine Angiogeneză Produce factori de creştere şi citokine Chemoatractanţi VEGF KGF • Formarea matricei • Formarea membranei bazale VEGF TGFα PDGF PD-ECGF

21. Vindecarea poate fi întârziată prin: • Ischemie • Mediu uscat • Infecţii • Corpi străini • Terapie cu anti-inflamatoare • Deficienţe nutriţionale

22. Remodelarea După a treia săptămână de la producere, plaga suferă fenomene de restructurare ce pot continua chiar şi ani după momentul iniţial. Colagenul este degradat şi resintetizat, astfel încât apar modificări numai în poziţionarea sa. Contracţia plăgii este un proces datorat proliferării unor structuri specializate, numite miofibroblaşti, cu funcţii similare fibrelor musculare netede. Contracţia notabilă apare la plăgile cicatrizate per secundam intentionem. Rezistenţa maximă a plăgii se obţine după 12 săptămâni, dar şi atunci rezistenţa ţesutului cicatrizat nu depăşeşte 80% din cea a ţesutului normal.

23. Remodelarea – modificări ale matricei extracelulare

24. Vindecarea plăgilor acute • Are loc în intervalul de timp preconizat • Complicaţiile sunt rar întâlnite • Posibile complicaţii: • Formarea cheloidului • Formarea cicatricilor hipertrofice

25. Vindecarea plăgilor cronice • Întârzierea proceselor de cicatrizare • Reactivitate scăzută la factorii de creştere normali • Asociate cu traumatisme repetate, perfuzie scăzută şi/sau inflamaţie excesivă • Boli sistemice • Factori genetici

26. Cicatrizarea PER PRIMAM intentionem • Vindecarea per primam intentionem constă în repararea în câteva ore a unei plăgi ce a secţionat toate straturile pielii. • Ea se desfăşoară în plăgile curate şi în care numărul de celule distruse a fost mic, aşa cum sunt plăgile chirurgicale.

27. Cicatrizarea PER PRIMAM ÎNTÂRZIATĂ Dacă marginile plăgii nu sunt apropiate imediat post-lezional poate apărea întârzierea vindecării per primam. Acest tip de cicatrizare este de elecţie în cazul plăgilor contaminate. În a patra zi de la producere, fagocitarea ţesuturilor contaminare este pe sfârşite şi ne găsim în plin proces de epitelizare. Corpii străini sunt fagocitaţi de macrofagele care se transformă în celule epitelioide ce vor fi înconjurate de PMN, formând granuloame. Dacă plaga este închisă chirurgical în acest moment poate apărea inflamaţie marcată, ducând la apariţia unei cicatrici hipertrofice.

28. Cicatrizarea PER SECUNDAM intentionem Vindecarea per secundam intentionem permite închiderea plăgilor largi. Are drept substrat apariţia unui răspuns inflamator exacerbat, în consecinţă va rezulta o cantitate mult mai mare de ţesut de granulaţie necesar pentru acoperirea întregii suprafeţe lezate. Diferenţierea unui număr crescut de fibroblaşti în miofibroblaşti duce la contracţia plăgii cu formarea unei cicatrici evidente.

29. Reepitelizarea Este procesul în care celulele epiteliale migrează şi se multiplică la nivelul unei plăgi. Are loc în plăgile superficiale, în care a survenit distrucţia epidermului şi numai parţial a dermului. Fenomenele de contracţie nu apar la nivelul acestor plăgi.

30. Factori LOCALI ce afectează cicatrizarea • Traumele mecanice • Infecţia • Edemul • Ţesutul ischemiat sau necrotic • Agenţi topici • Radiaţii ionizante • Presiune de perfuzie a oxigenului scăzută • Corpi străini

31. Factori REGIONALI ce afectează cicatrizarea • Insuficienţă de perfuzie arterială • Insuficienţă venoasă • Neuropatia

32. Factori SISTEMICI ce afectează cicatrizarea • Perfuzia inadecvată • Inflamaţia • Nutriţia • Bolile metabolice • Imunosupresia • Colagenozele • Fumatul

33. TESTE DE LABORATOR PO2 EAB DIMENSIUNI ADÂNCIME LOCALIZARE SEMNE DE INFECŢIE EVALUAREA PLĂGII MIROS SAU EXUDAT SUPRAFAŢA PLĂGII: NECROZĂ ŢESUT DE GRANULAŢIE MARGINILE PLĂGII ŢESUTURI ADIACENTE: CULOARE UMIDITATE SUPLEŢE

34. Semne de infecţie • Inflamaţie prelungită sau neobişnuită (eritem) • Depozite gălbui şi umede de fibrină sau de ţesut necrotic • Durere crescută la nivelul plăgii • Exsudat în cantităţi mari sau urât mirositor

35. Efectele bacteriilor asupra cicatrizării • Încărcări bacteriene mai mari de 10.000/ g • Prezenţa microorganismelor: • Staphylococcus aureus • Pseudomonas species • Streptococcus species

36. Tratamentul local şi regional al plăgilor cronice • Prevenirea sau tratarea infecţiei • Debridarea, dacă este necesară • Pansamentele compresive • Analgezie • Aplicarea substitutelor de piele (APLIGRAF) • Intervenţii chirurgicale

37. Tratamentul sistemic al plăgilor cronice • Corectarea deficienţelor circulatorii • Corectarea deficienţelor nutritive • Monitorizarea glicemiei • Controlul tensiunii şi al edemelor • Altele

38. Cercetare • Descoperirea factorilor de creştere implicaţi în: • Epitelizare • Contracţia plăgii şi formarea cicatricii • Angiogeneză • Inginerie tisulară • Terapie genică