Laurent Mandelbrot Stephane Blanche Roland Tubiana

1. Traitement antirétroviral préventif de TME sans analogue nucléosidique en pré partum chezla femme infectée par le VIH Laurent Mandelbrot Stephane Blanche Roland Tubiana

2. Traitement prophylactique de la transmission du VIH mère-enfant • AZT monothérapie HAART (incluant l’AZT) • Aux trois phases du traitement : AZT (+ NUC + IP + NNRTI) Pré partum Per partum Post partum mère mère enfant    2 NUCs + IP perf AZT AZT (+………) • Efficacité satisfaisante (TME< 1 %) • Toxicité : - mère : qs - enfant : - anémie++, - mitochondrie+ - génotoxicité ? - long terme ?

3. Alternative thérapeutique à l’utilisation d’une multithérapie contenant 2 NUCS ou 1 NUC? • Est-ce possible ? • Faut-il attendre de nouvelles toxicités pour essayer? • Bénéfice / risque ? - Pour diminuer la transmission du VIH : importance d’une charge virale la plus basse possible au dernier trimestre et en fin de grossesse. - Si pas d’indication maternelle d’ARV : quel traitement simple est candidat ??….

4. Kalétra : études de monothérapie en cours chez l’adulte : Monark, Gathe, ACTG

5. Single Drug HAART – Proof of Concept Study • Pilot study of Safety and Efficacy of Kaletra as Single Drug HAART in HIV+ ARV Naive Patients • J.C. Gathe (Houston)

6. Gathe - Methods • 48 weeks proof of concept open label study • analysis of subjects completing ≥ 24 weeks • Subjects accrued between March 2002 and March 2003 from a single site inner city clinic • Kaletra was dosed 3 caps BID for weight < 70 Kg and 4 caps BIS weignt > 70 Kg • Intensification was allowded at any point with either TDF/3TC or SAQ

7. Patient Baseline Characteristics (n=30) • Plasma HIV-1 RNA (log10/ml) • Mean 262020 copies/ml • Range 4161-750000 copies/ml • CD4 Count • Mean 169,5 cell/mm3 • Range 7-425 cell/mm3 • CD4<200 n=21 (70%) • VL>100000 n=17 (57%) • CD4<200 & VL>100000 n=16 (54%)

8. 0 -1 -1,89 -2,09 -2 -2,27 -2,57 -3 -4 -5 -6 0 4 12 20 24 Virologic Response Curve (AT) Baseline 5,41 log (mean) VL log10 Weeks N= 30 29 28 24 22

9. VL<400 in subjects ≥24 weeks 100% 80% 95% 70% 60% % of patients 40% 20% 0% AT n=21 of 22 ITT N=21 of 30

10. MONARK • Naifs ARV • CV<100 000 copies/ml • CD4 > 100/mm3 Lopi/rito Lopi/rito +AZT+3TC • 90 patients / 120 patients inclus en EUROPE • Avis favorable du comité indépendant pour poursuite (fin décembre 2004) • Analyse intermédiaire en Juin 2005 pour 60 pts à S 24 • Etude dans le sperme en + • Etude immuno en +

11. Kalétra : avantages • IP boosté et présentation simple++ • Pente de décroissance virologique rapide en monothérapie - 1, 85 log en 2 semaines pour ABT R97-720 - 1,90 log en 4 semaines pour Gathe • Monothérapie : moins de toxicité par rapport à une multithérapie ? (NUCs ou double IP) • Quotient inhibiteur important • Pas de sélection de résistance (préserver les options futures)

12. Kalétra : inconvénients • Passage dans les voies génitales : non étudié pendant la grossesse ( pas de données sur les autres drogues) • Pharmacocinétique pendant la grossesse : plasma Cmin < hors grossesse (A. Stek)

13. Reduced Lopinavir Exposure During Pregnancy: Preliminary Pharmacokinetic Results from PACTG 1026s Alice Stek, Mark Mirochnick, Edmund Capparelli, Brookie Best, Sandra K Burchett, Chengcheng Hu, Jennifer Gardella, Carol Elgie, Joanne Schiffhauer, Elizabeth Smith,Jennifer Read, Ruth Tuomala for the Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) 1026 team

15. Kalétra : peu connu Passage placentaire • Est-il nécessaire d’avoir un passage transplacentaire si la charge virale plasmatique est contrôlée ? • Sans doute mieux pour toxicité fœtale si passage réduit ? • Pour la transmission ?

16. Doit-on utiliser des molécules qui passent le placenta lorsqu’on obtient une charge virale indétectable ? Efficacité (tme)toxicité enfant

17. JFROG 17 Décembre 2004 PASSAGE TRANSPLACENTAIRE DE L’ASSOCIATION D’INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH LOPINAVIR – RITONAVIR PAR LE MODÈLE DU COTYLÉDON PERFUSÉ L Gavard 1, S Gil 2, A Devocelle 2, G Peytavin 3, R Farinotti 2, L Mandelbrot 1. 1. Maternité, Hôpital Louis Mourier, Colombes. 2. Laboratoire de Pharmacie clinique, Faculté de pharmacie, Châtenay-Malabry. 3. Service de Pharmacie Clinique, Hôpital Bichat, Paris.

18. Taux de Transfert Fœtal (TTF) TTF = (CF / CM ) x 100 Modèle du cotylédon – Paramètres étudiés Mesures des concentrations : HPLC Indice de Clairance (IC) IC = TTF substance / TTF antipyrine Validation de l’expérience TTF moyen de l’antipyrine ≥ 20 %

19. Passage transplacentaire du lopinavir Effet de la concentration * P<0,001

20. ConclusionPassage transplacentaire du lopinavir Modèle du cotylédon perfusé Passage élevé du lopinavir : TTF à 21,3 ± 8,6 %, IC moyen: 0.57 ± 0.13 Diminution modérée du passage lors de l’augmentation de la concentration d’albumine Conclusion : passage probable du lopinavir dans les conditions physiologiques Limite du modèle : molécules à forte fixation protéique Conditions physiologiques A Stek and others. Abstract LbOrB08 (oral). July 11-16, 2004. Bangkok, Thailand. 5 ratios mère-cordon Concentration moyenne : 0,55 ± 0,24 mg/l Ratio sang cordon / maternel : 0,23 ± 0,18 CONCLUSION : Passage transplacentaire élevé du lopinavir Attention aux grandes variations Intra/inter individuelles .

21. Essai : hypothèse (1) • Pour les femmes sans indication de traitement pour elles-mêmes : - CD4 > 350/mm3 - CV < 50 000 cp/ml - naïves de traitement antirétroviral contenant des IP • Une monothérapie par Kalétra débutée à 24-28 SA permet-elle d’obtenir une CV inférieure à 200 cp/ml après 8 semaines de traitement (- 1 log à S4) avec une bonne tolérance chez la mère, une faible toxicité chez l’enfant, et absence de sélection de mutation ?

22. Principaux critères d’inclusion • Infection VIH1 • Grossesse suivie avant 24 SA • CD4> 350 • CV<50.000copies/ml • Naive IP (< 12 semaines) • Pas de CI ou intolerance IP connue. • Pas d’ARV en cours • Consentement

23. Schéma thérapeutique CD4 > 350/mm3, CV < 50 000 cp/ml, avant 28 SA • Post partum • Mère : STOP ARV • Enfant : libre : AZT 4-6 sem Pré partum 24 -28 SA   Kalétra AZT+3TC+IP • Per partum • Perfusion d’AZT • Poursuite Kalétra per os

24. ESSAI : objectifs Principal • Efficacité virologique : CV  - 1 log à S4 et < 200 cp/ml à S8 du traitement puis maintenue jusqu’à l’accouchement Secondaires • Tolérance nouveau né • Tolérance mère • Concentration plasmatique et génitale • Concentration sang cordon • CV dans les 3 compartiments • Taux de transmission VIH mère-enfant

25. Type d’étude • Randomisée, ouverte, 2 bras pour le traitement pré partum   Kalétra monothérapie AZT+3TC+IP • Une étude randomisée permettra de mieux aborder d’autres questions (pharmacologiques, virologique, compartiments) • Mais effectifs à discuter ….suivant le type d’étude et les end points • une étude pilote préliminaire se discute.

26. Critères d’évaluation : • - CV plasmatiqueProportion de femmes < 200 cp/ml à 32-36 SA et à l’accouchement ? • -Tolérance enfant : anémie, lactatémie…etc • - Tolérance mère: • - prématurité • - Pharmacologique : plasma, génital, cordon • - CV génitale - Transmission

27. Modalités d’accouchement Césarienne programmée si : • Indications obstétricales • CV > 200 cp/ml sur le dernier contrôle (34-36 SA) Voie bassepossible • Suivant les habitudes du centre • CV < 200 cp/ml (32-36 SA)

28. Surveillance mère (1) Efficacité (1) • CV plasmatique : J0 et toutes les 4 semaines (S28, S32, S36, accouchement) • CV et concentration lopi génitale : J0 et S36 et accouchement • Génotype résistance plasma : J0 et SI CV > 400 cp à partir de S28 et 4 sem après la naissance • Concentration résiduelleplasma (Cmin) lopinavir à S28, S36, accouchement / CV • Observance

29. Surveillance mère (2) Modifications de traitement (2) • Possibilité d’adaptation de dose si S4 Cmin basse et CV détectable S4 • Si CV détectable après 8 sem. ou si intolérance au traitement, la thérapeutique sera renforcée ou modifiée= end point viro

30. Surveillance mère (3) Tolérance • J0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines : - clinique,hémodynamique - biologique : NFS, transaminases, bicar,lipase lactates, glycémie , lipides • Suivi obstétrical : Cf recommandations • Evènements obstetricaux • Taux prématurité

31. Surveillance nouveau-né • Paramètres néo-nataux classiques • ADN mitochondrial / ADN cordon • NFS, plaquettes • Bilan métabolique • ADN mitochondrial • Lactate • Microscopie électronique du cordon ?( R. Divi AIDS 2004)

32. Conclusion • Peut on remplir le contrat d’une réduction de la replication virale en fin de grossesse par un traitement simplifié par Ritonavir/ lopinavir dans cette population • L’absence de nucleoside et la réduction du nombre de molécule vont elles améliorer les toxicités chez l’enfant et la mère . • Un essai permettra également d’aborder d’autres questions; prématurité, compartiments….. • Le type d’essai ( randomisé ou pilote) dependra de la possibilité d’inclusion et du critère principal d’évaluation ( efficacité viro/ toxicité enfant) • Si les résultats sont concluants , l’étude du per partum et post partum sans nucléosidique sera d’actualité .