lökosit

1. LÖKOSİTLER Prof. Dr. Neyhan Ergene KAN FİZYOLOJİSİ

2. Eritrosit • Lökositler: • Granülositler; Nötrofil (%55-65) Eosinofil (%1-3) Basofil (%0-1) • Agranülositler; Lenfosit (%25-35) Monosit (%3-7) • Trombosit (Kan pulcukları) KAN HÜCRELERİ

3. 3

4. Nötrofil 2.5-7.5 bin % 45-75 Lenfosit 1.0-4.5 bin % 20-40 Monosit 0.2-0.9 bin % 2-10 Eosinofil 0.1-0.4 bin % 1-6 Bazofil 0-0.2 bin % 1

5. LÖKOSİTLER • GRANÜLOSİTLER; Polinuklear Hücreler NÖTROFİL % 55-65 Çomak çekirdekli %1-2, Parçalı çekirdekli %60-70 EOSİNOFİL %1-3 BAZOFİL %0-1 • AGRANÜLOSİTLER Mononuklear Hücreler MONOSİT %3-7 LENFOSİT % 25-35

6. 6

7. LÖKOPOEZİS Granülopoesis; Myeloblast Promyelosit Myelosit (Nötrofil, Eosinofil, Bazofil ayırımı) Metamyelositler Çomak granülositler Agranülopoesis; 1-Lenfositler; Lenfoblast Prolenfosit Erken lenfosit Geç lenfosit 2-Monositler; Monoblast Promonosit Monosit 7

8. plurİpotenthemapoetİkStemHücrelerİ (PHSC) LENFOİD STEM H. (LSC) KOLONİ OLUŞTURMA BİRİMLERİ (CFU) T-Lenfosit B-Lenfosit CFU-M CFU-GM CFU-E Monosit Megakaryosit GRANÜLOSİT NÖTROFİL EOSİNOFİL BASOFİL Eritrosit Trombositler Makrofaj

9. Downloaded from: StudentConsult (on 6 September 2010 01:39 PM) © 2005 Elsevier

11. LÖKOSİTLERİN GELİŞİMİ MİYELOSİTİK SERİ LENFOSİTİK SERİ Miyeloblast Monoblast Lenfoblast Megakaryosit Promiyelosit Nötrofil Miyelosit Basofil Miyelosit Eosinofil Miyelosit Genç Nötrofil Metamiyelosit Eosinofil Metamiyelosit Nötrofil Metamiyelosit NÖTROFİL EOSİNOFİL BASOFİL MONOSİT LENFOSİT

12. Downloaded from: StudentConsult (on 6 September 2010 01:39 PM) © 2005 Elsevier

13. Granülosit yapımı; • Myeloblast; 10-20 µm çapında, büyük çekirdekli, düzgün yüzeyli, bir ya da daha fazla çekirdekçik bulunur • Promyelosit; Non-spesifik ince granüller oluşur, progranülosit olarak da adlandırılır, sitoplazmalarının jel özelliği kemik iliğinde kalmalarını sağlar • Myelosit; promyelositler bölünüp olgunlaşarak myelositlere dönüşür • Metamyelositler; myelositlerden gelişirler, olgunlaşarak çomak çekirdekli hücrelere dönüşür

14. KEMİK İLİĞİ Miyeloblast Lenfoblast Monoblast Eritroblast Megakaryosit Lenfoid dokuyla birlikte Normoblast Retikülosit Trombosit Lenfosit Monosit • Granülositler • Nötrofil • Eosinofil • Basofil Eritrosit

15. LÖKOSİTLERİN GENEL ÖZELLİKLERİ • Farklı büyüklükte çekirdekli hücreler, • Eritrositle oran ~ 700/1, • Büyüklükleri 8-20 µm çapta, • Normal sınır 4-10 x103 /mm3 , • Görevleri savunma, • Diapedesis özelliği var, • Bazıları fagositik, • Ameboid hareket edebilirler, • Kemotaksis yapabilirler.

16. Lökositler eritrositlerden daha büyük yapıdaki hücreler olup sayıları mm3 kanda 4-10 bin arasında değişir • Nötrofiller (nötral boya, pembe) • Bazofiller (bazik boya, mavi) • Eosinofiller (asidik boya, kırmızı) • Granülositlerin üretiminde ilk üç basamak da (myeloblast, promyelosit, myelosit) DNA sentezi ve mitoz vardır, bundan sonraki dönemde farklılaşma ve olgunlaşma görülür

17. Myeloid Akyuvarların Yaşam Süreleri KÖK HÜCRE Myeloblast Promyelosit Çoğalma Havuzu Kemik İliğinde Myelosit Metamyelosit Olgunlaşma havuzu Kemik İliğinde Çomak çekirdekli Nöt. Parçalı “ “ Çomak çekirdekli Nöt. Dokulara geçen Nötrofil (Dokuda) Parçalı “ “ Dolaşım Kanında Yaşlanma ve Ölüm Tahrip edilme (6-8 saat) (24-30 saat) 17

18. Kemotaksis Ameboid hareket Diapedez Fagositoz LÖKOSİTLERİN 4 TEMEL ÖZELLİĞİ

19. Özellikle nötrofil ve makrofajlar. Tahrip olan dokularda oluşan birçok kimyasal maddeye karşı olur. Bazıları; 1. Bazı bakteri toksinleri, 2.İltihaplı dokunun dejeneratif ürünleri, 3.İltihaplı dokuda aktive edilen kompleman kompleksinin çeşitli ürünleri, 4.Bölgede plazma pıhtılaşmasının oluşturduğu çeşitli reaksiyon ürünleri ve diğerleri. KEMOTAKSİS

20. Bazı tek hücreli canlılarda olduğu gibi, • Önce psödopod uzantısı, hücrenin diğer kısmının çekilmesi, • Bazen 40µm/dakika hıza kadar çıkabilir. AMEBOİD HAREKET

21. Doku boşluklarına geçiş, Özellikle nötrofil ve monositler, Bu sayede infeksiyon bölgesinde etki, Olgunlaşma evresi sonrasında da olur. DİAPEDESİS

22. Downloaded from: StudentConsult (on 6 September 2010 01:39 PM) © 2005 Elsevier

24. Nötrofil ve makrofajlarda güçlü, Nötrofiller aktif hücre hemen fagositoza başlarlar, genelde 5-20 kadar bakteri fagosite ederler, Makrofajlar çok güçlü, iri partikülleri fagosite edebilirler, 100 kadar bakteri fagosite ederler. FAGOSİTOSİS

25. FAGOSİTOZUN OLUŞ NEDENLERİ 1.Yüzeylerin pürüzlü olması, 2.Ölü doku ve yabancı maddelerde koruyucu protein tabakanın olmaması, 3.Yüzeyin pozitif elektrik yüklü oluşu, 4.Opsonizasyon.

26. Fagositik vesikül (fagosom) oluşur, Sitoplazmik granüller fagosom zarına yapışır, Sindirim enzimleri ve bakterisidal enzim salgılanır, sindirim vesikülü haline dönüşür, Sindirim başlar. FAGOSİTOZ SONRASI SİNDİRİM

27. LÖKOSİT ARTIŞIYLA İLGİLİ DURUMLAR HÜCRE TİPİ • Çomak nötrofil • Parçalı N. • Eosinofil • Bazofil • Lenfosit • Monosit ARTIŞA NEDEN OLAN DURUM • İnfeksiyon, inflamasyon • Granülositik lösemi, bakteri infeksiyonu, zehirlenmeler • Allerji, barsak parazitleri, eosinofilik lösemi, • Granülositik lösemi • Hepatit,tüberküloz, kızamık, kabakulak, lenfositik lösemi • Monositik lösemi, tüberküloz

28. Kemik iliğinde granülosit, lenf yumruları ve dalakta mononükleer hücre olgunlaşması sonrasında kana geçiş olur, Görevini ve ömrünü tamamlayan lökositler ise akciğerler, dalak ve lenf yumrularında bulunan RES hücreleri tarafından tutulup tahrip edilirler, Lökopeni; Açlık, aşırı zaafiyet, beslenme bozukluğu, B12ve pridoksin yetersizliği, bazı ilaçların alınması (kloramfenikol, tioürasil gibi), dalak büyümesi, radyasyon lökopeni yapabilir, Lökositoz; Ağır egzersizler, yüksek vücut sıcaklığı, doku zedelenmesi, enfeksiyonlar lökositoz oluşturabilir. 28

29. Kanda lökosit sayısı azalınca; Monosit ve makrofajlar uyarılır, Monosit ve makrofajlardan koloni uyarıcı faktör salınır (CSF), CSF myelopoezisi uyarır (kemik iliğinde akyuvar yapımı), Granülosit ve makrofajların sayısı normale dönünce CSF üzerine negatif geri bildirimde bulunur, Hücre sayısı normal olunca monosit ve makrofajlardanprostaglandin E2 salınır bu da myelopoezisiinhibe eder. 29

30. NÖTROFİLLER Mitotik havuz; ~7,5 gün Postmitotik havuz; ~6,5 gün Kan; ~6-12 saat Doku; ~2 gün- 2 hafta GM-CSF, G-CSF, IL-3, Kök hücre faktörü (uyarıcılar) 1-Kemotaksi 2-Diapedez 3-Fagositoz 4-Öldürme 5-Degranülasyon 6-Salgı (sitokinler; IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa, CSF, IFN-gama) 30

31. NÖTROFİLLER 10-12 µm çapında mavi granüllü, parçalı çekirdekli (olgun şekli daha parçalı görünümlü), sayıca en fazla bulunan hücreler, Kemik iliği miyeloblastlardan köken alır, Kemik iliğinden kana geçer, sonra doku boşluklarına girer ve ölür, Hergün tamamı 2-3 kez yenilenir, Günlük üretim ~100 milyar civarında, Güçlü fagositik etkili, bakteriyel infeksiyonlarda sayıları artar.

32. NORMAL NÖTROFİL SAYILARI (x 1000)

35. NÖTROFİLLERİN OLGUNLAŞMA DÖNEMİNDE KAZANDIKLARI ÖZELLİKLER; 1-Yüzey reseptörleri oluşumu; IgG-Fc fragmanı, aktiflenmiş kompleman komponenti C3b, 2-Kontraktil sistemin gelişmesi; tubulin sentezi, aktin- miyozin sentezi, aktin bağlayan protein sentezi, 3-Sitoplazmik granüllerin gelişmesi; Promyelositde primer lizozomal granüller, Myelositde sekonder spesifik granüller.

36. NÖTROFİLİ NEDENLERİ 1-Akut infeksiyonlar; lokal ya da genel infeksiyon, bakteri ve bazı virus enfeksiyonları, 2-Çeşitli spesifik inflamasyonlar; yanık, kollajen doku ve vasküler hastalıklar, 3-İntoksikasyonlar; a-Metabolik; üremi, diyabet, b-Kimyasal madde ve ilaç zehirlenmesi, kurşun, böcek zehirleri, yabancı proteinler, 4-Akut kanamalar, 5-Akut hemoliz, 6-Myelositik lösemi, polistemia vera, 7-İdiyopatik nötrofili, 8-Fizyolojik nötrofili; Ağır egzersiz, adrenalin injeksiyonu, yeni doğanın nötrofilisi.

37. NÖTROPENİ NEDENLERİ 1-Bazı infeksiyonlar; a-Bakteriyel; Tifo, paratifo, brusella, vb., b-Viral; kızamık, kızamıkçık, suçiçeği, c-Protozoa infeksiyonları, 2-Fiziksel ve kimyasal ajanlar, bazı ilaçlar, 3-Hematolojik bozukluklar; pernisiyöz anemi, splenomegali ile seyreden karaciğer sirozu, 4-Alkolizm.

38. NÖTROFİLLERİN GRANÜL İÇERİĞİ • Primer (Azurofilik) Granüller; • Myeloperoksidaz, • Defensin’ler (Katyonik protein grubu, bakteri, virus ve mantarlara etkili), • Bakterisidal permeabilite arttıran protein (gram – bakterilere etkir), • Azurosidin (bazı bakteri ve Candida Albicans’a etkir), • Lizozim, • Serin Proteinaz Elastaz, • Proteinaz 3, • Esteraz N…

39. Sekonder (Spesifik) Granüller; • Apolaktoferin (bakterinin ihtiyacı olan demiri bağlar gelişmesini engeller) • Vit.B12 bağlayan protein, • Plazminojen Aktivatör, • Kollagenaz, • Lizozim • Gelatinaz, • Membrana bağlı moleküller (antijenler)….

40. Üçüncü Grup Granüller; • Gelatinaz içeren granüller adını da alırlar. • Membran proteinleri • Gelatinaz, • Asetiltransferaz, • Lizozim…

41. NÖTROFİLLERİN FONKSİYONEL ÖZELLİKLERİ Kemotaksi ve Hücre hareketi (sitotaksinler, sitotaksijenler), Fagositoz, Endositoz, Pinositoz, Parçacıkların tanınması, Sindirim ve degranülasyon, Oksijene bağımlı antibakteriyel sistem, Oksijenden bağımsız antibakteriyel sistem.

42. NÖTROFİLLERDE KEMOTAKSİS Nötrofillerin hareketleri ve iltihaplı dokuya göç etmeleridir, Bakteri (vücuda girer), infeksiyon cevabı başlar, kemik iliğinden nötrofil üretimi ve salınımı artar, Bakteri ürünleri, plazma faktörleri ve hücrelerle etkileşerek nötrofilleri infeksiyon alanına çeken (kemotaksik) ajanlar üretirler, Bu ajanlar; C5a, lökotrienler, lenfositler, mast hücreleri ve bazofillerden gelir.

43. a.Sitotaksijenler; Normalde kemotaksik değildir, Ancak serum, plazma, kompleman ve mast hücreleri ile etkileştikten sonra indirek olarak bu özelliği kazanırlar, b.Sitotaksinler; Fagositler üzerine direk etki gösterir. Bazıları nötrofiller için spesifiktir, bazıları (kazein) hem nötrofil hem de monositlerin iltihaplı dokuya göçmesine neden olur.

44. Parçacıkların tanınması; Bu mekanizma henüz tam olarak açıklık kazanmamıştır, ancak Ca ve Mg gibi iyonların yokluğunda bakteri ile fagositik hücre yüzeyi arasında etkileşimin zayıflaması, bu katyonların etkili olabileceğini ortaya koymaktadır, Opsoninlerin (özgün antikorlar, kompleman, ısıya duyarlı kompleman olmayan faktörler, serumdaki lizozimler) bulunması fagositozu artırmaktadır.

45. Sindirim ve Degranülasyon; Enerji aerobik ve anaerobik olarak sağlanır, Partiküllerin psödopodlar tarafından sarılması ve hücre membranının çökmesi ile madde içeriye alınır, Yoğun fagositozdan sonra lizozomal granüller kaybolur (degranülasyon), Glikoliz artar, laktat oluşumu ile H+ artar.

46. Oksijene bağımlı antibakteriyel sistem; Degranülasyondan sonra NADPH oksidaz oksijen metabolitlerini üreterek aktive olur, Toksik oksijen metabolitleri ve Proteolitik enzimler, öldürücü bir hal alır, Nötrofilin oksijen yakalaması ve metabolizmasında belirgin artış olur.

47. Hücresel Solunumun Hızlanması(O2 Burst); • 1- Oksijen tüketimi artar, • 2- Süperoksit (O2-) oluşur, • 3- Hidrojen peroksit (H2O2)üretimi artar, • 4- Glikozun heksozmonofosfat şantı ile oksidasyonu artar. O2 O2- • SOD 2O- + 2H H2O2

48. Nötrofil Akyuvarlarda Süperoksit Oluşumu Glukoz G-6-P Emden Meyerhof Yolu Heksoz Mono fosfat yolu Glikoliz NAD O2 NADP NADH NADPH Oksidaz Superoksit H2O+ O2 Katalaz H2O2 redükte GS-SG glutatyon MPO HOCl Bakterisid etki 48

49. Myeloperoksidaz (MPO) Aracılığıyla Oksijene Bağımlı Bakterisid Etki; Myeloperoksidaz (MPO) nötrofillerdeki primer granüllerde yüksek konsantrasyonda bulunur, Granül-fagozom kaynaşması ve oksidatif işlem sırasında H2O2 oluşur, MPO; Klor ve H2O2‘den hipoklorit oluşturur. Bakteri, mantar,virüslere karşı antimikrobiyal etki, tümör hücrelerine karşı güçlü toksik etki gösterir.

50. MPO Bağımsız, Oksijen Bağımlı Antimikrobik Sistem; MPO aktivitesinin kaybolmasından sonra oksijene bağımlı antimikrobik etkinin devam etmesidir, H2O2; MPO olmadığı zaman yüksek konsantrasyonda bulunan hidrojen peroksit antimikrobik etki gösterir, İyot, askorbik asit bu aktiviteyi artırır.