第 19 章

1. 第19章 细胞信号转导的分子机制 The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction 生物化学与分子生物学系 陈园园 yuanyuanch@njmu.edu.cn

2. 细胞通讯 (cell communication) 是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞 (target cell)接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。 信号转导 (signal transduction) 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导。

3. 第一节 细胞信号转导概述 The General Information of Signal Transduction

4. 细胞信号转导的基本路线 神经递质、旁分泌 和自分泌、激素 细胞外信号 受体 膜受体、胞内受体 细胞内多种分子的浓度、 活性、位置变化 第二信使、开关 细胞应答反应

5. 一、细胞外化学信号 细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式 生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号 (chemical signaling)。 化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的。

6. （一）从简单到复杂的进化过程 单细胞生物与外环境直接交换信息。 多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。 细胞与细胞的直接联系 物质直接交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。 激素调节适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。

7. （二）可溶性分子信号作用距离不等 激素 (hormone) 作用距离最远的内分泌系统化学信号，称为激素。 自分泌 (autocrine) 属于旁分泌 (paracrine)系统的细胞因子，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌。 神经递质 (neurotransmitter) 作用距离最短的是神经元突触内的神经递质。

8. 化学信号的分类

9. 旁分泌 内分泌 突触分泌 自分泌

10. 1. 神经递质 又称突触分泌信号 (synaptic signal) 特点 由神经元细胞分泌； 通过突触间隙到达下一个神经细胞； 作用时间较短。 例如 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等。

11. 2. 内分泌激素 又称内分泌信号 (endocrine signal) 特点 由特殊分化的内分泌细胞分泌； 通过血液循环到达靶细胞； 大多数作用时间较长。 例如 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等。

12. 垂体 分泌生长激素等 甲状腺 分泌甲状腺激素 胸腺 分泌胸腺激素 肾上腺 分泌肾上腺素等 胰岛 分泌胰岛素等 卵巢 分泌雌性激素等 睾丸 分泌雄性激素等

13. 内分泌激素的分类 按化学组成分类 含氮激素 如肾上腺素、甲状腺素、促甲状腺激素、 胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素 如性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位分类 胞内受体激素 甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素 除甲状腺素外其他的含氮激素

14. 3. 旁分泌信号 特点 由体内某些细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞； 一般作用时间较短（生长因子除外）。 例如 生长因子、花生四烯酸及其衍生物（如前列腺素白三烯和血栓素）、组胺等。

15. 有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal) 有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息， 如昆虫的性激素。

16. 无论是激素还是细胞因子，在高等动物体内的作用方式都具有网络调节特点。无论是激素还是细胞因子，在高等动物体内的作用方式都具有网络调节特点。 一种细胞因子或激素的作用始终会受到其他细胞因子或激素的影响，或抑制，或促进。 发出信号的细胞随时又受到其他细胞信号的调节。 网络调节使得机体内的细胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代偿性，单一缺陷不会导致对机体的严重损害。

17. （三）细胞表面分子也是重要的细胞外信号 细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。 细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯。

18. T淋巴细胞 属于这一类通讯的有 相邻细胞间粘附因子的相互作用、 T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。 靶细胞

19. 二、受体 （一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递 受体 (receptor)是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂。 受体的作用： 一是识别外源信号分子，即配体 (ligand)； 二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号， 并传递至其他分子引起细胞应答。

20. 受体与信号分子结合的特性 受 体 饱 和 度 (%) 高度专一性 高度亲和力 可饱和性 可逆性 特定的作用模式 配体浓度 配体-受体结合曲线

21. （二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内 受体按照其在细胞内的位置分为 细胞表面受体（膜受体） 接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。 受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。 细胞内受体（胞内受体） 接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。

22. 细胞因子 趋化因子 生物活性肽 氨基酸及其衍生物 核苷和核苷酸 水溶性化学信号 膜受体 细胞内反应 胞核 基因表达调控 类固醇激素 前列腺素 脂类 甲状腺素 微生物A 维生素D 胞内受体 细胞膜 脂溶性化学信号

23. 三、细胞内信号 信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础 膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。 构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号转导分子，signal transducer）和小分子活性物质（第二信使，second messenger） 不同的信号转导通路之间发生交叉调控 (crosstalking)，形成复杂的信号转导网络 (signal transduction network)系统 。

24. 信号接收 转录因子 染色质相关蛋白 RNA加工蛋白 RNA转运蛋白 细胞周期蛋白 细胞骨架 信号转导 应答反应 细胞信号转导的基本方式 信号转导网络 NH2 m7G AAAAA Translation

25. 细胞在转导信号过程的基本方式 ① 改变细胞内各种信号转导分子的构象 ② 改变信号转导分子的细胞内定位 ③ 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 ④ 改变小分子信使的细胞内浓度或分布

26. 第二节 细胞内信号转导相关分子 Intracellular Signal Molecules

27. 一、第二信使 将作用于细胞膜的信息传递到细胞内，使之产生生理效应的细胞内信使，称为第二信使。 第二信使的作用方式一般有两种: ① 直接作用 如Ca2+能直接与骨骼肌的肌钙蛋白结合引起肌肉收缩; ② 间接作用（主要的方式） 第二信使通过活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷酸化， 最后引起细胞效应。

28. 第二信使都是小的分子或离子。 小分子细胞内信使的特点 在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变。 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用。 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。 作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。

29. 环核苷酸 (cAMP、cGMP) 脂类 (DAG、IP3) 钙离子 (Ca2+) 一氧化氮 (NO) 合成、分解、靶蛋白、作用

30. P P 腺苷酸环化酶 P P 鸟苷酸环化酶 H2O H2O cAMP-PDE cGMP-PDE （一）环核苷酸 (cAMP/cGMP) 环核苷酸是重要的细胞内第二信使。 ATP cAMP 5'AMP GTP cGMP 5'GMP

31. 1．核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成 (guanylate cyclase, GC) (adenylate cyclase, AC)

32. 2．多种磷酸二酯酶催化环核苷酸水解 细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶 (PDE) PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性 如，PDE1，PDE2 可水解cGMP和cAMP PDE3，PDE4，PDE7，PDE8 特异水解cAMP PDE5，PDE6，PDE9 特异水解cGMP

33. 3．环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性 环核苷酸作为第二信使的作用机制： cAMP和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子， 使后者发生构象变化，从而改变活性。 蛋白激酶是一类重要的信号转导分子， 也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。

34. 蛋白激酶A是cAMP的靶分子 cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶 (cAMP-dependent protein kinase, cAPK)，即蛋白激酶A (protein kinase A, PKA)。 PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸/苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态。 底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子 。

35. C C cAMP 无活性PKA R 调节亚基 R R C 催化亚基 活化的PKA cAMP激活PKA影响糖代谢

36. 蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶 (cGMP-dependent protein kinase, cGPK)， 即蛋白激酶G (protein kinase G, PKG)。

37. cGMP激活PKG

38. 4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子 一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。 视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道 嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道

39. （二）脂类也可作为胞内第二信使 具有第二信使特征的脂类衍生物 二脂酰甘油 (diacylglycerol, DAG) 花生四烯酸 (arachidonic acid, AA) 磷脂酸 (phosphatidic acid, PA) 溶血磷脂酸 (lysophosphatidic acid, LPA) 4-磷酸磷脂酰肌醇 (PI-4-phosphate, PIP) 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 (phosphatidylinositol-4,5-diphosphate, PIP2) 肌醇-1,4,5-三磷酸 (Inositol-1,4,5-triphosphate, IP3) 这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。

40. 1. 脂类第二信使的生成 催化这些信使生成的酶有两类 一类是磷脂酶 (phospholipase, PL)，催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C (phospholipase C, PLC)。 另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类(phosphatidylinositol kinases, PIKs)，催化磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol, PI)磷酸化。

42. 磷脂酶C催化DAG和IP3的生成 磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C (PI-PLC, 简称PLC)可将PIP2分解成为甘油二酯(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)。 PLC 甘油二酯 (DAG) + 肌醇三磷酸 (IP3) PIP2 PI-PLC广泛分布于哺乳动物组织细胞内，主要有PLC、PLC、PLC、PLC和PLC等5种亚型。 PLC通过受体偶联的G蛋白而活化 PLC则通过受体型酪氨酸激酶活化

43. PI PIP PIP2 PI-3-P PI-3,4-P2 PI-3,4,5-P3 磷脂酰肌醇-3激酶 (PI-3K) 磷脂酰肌醇-3激酶 细胞中其他种类的PLC和PIK同样具有重要的信号转导作用，催化许多重要的小分子信使生成。

44. 2．脂类第二信使的靶蛋白分子 脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的 构象变化。 第二信使种类、靶分子不同，构象改变后的 效应也不同。

45. IP3的靶分子是钙离子通道 IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。 IP3 ＋ IP3受体 钙离子通道开放，细胞内钙释放 细胞内钙离子浓度迅速增加

46. 淋巴细胞和嗅觉细胞中 IP3 ＋ IP3受体（细胞膜上） 钙离子通道开放，细胞外钙内流 细胞内钙离子浓度迅速增加

47. DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C DAG为脂溶性分子，位于质膜上 蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)，属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。 PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。 目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。

48. DAG活化PKC的作用机制 催化结构域 调 假底物结合区 节 域 构 结 磷脂酰丝氨酸 DAG Ca2+ 调节结构域 催化结构域 磷脂酰丝氨酸 DAG 底物 Ca2+

49. PIP3的靶分子是蛋白激酶B PKB被认为是重要的细胞存活信号分子。 蛋白激酶B (protein kinase B, PKB)的底物有糖原合酶激酶-3、核糖体蛋白S6激酶、某些转录因子、翻译因子抑制剂4E-BPI以及细胞凋亡相关蛋白BAD等。 胰岛素促进糖类由血液转入细胞、糖原合成及蛋白质合成。 PKB还参与多种生长因子如PDGF、EGF、等信号的转导。 在细胞外基质与细胞相互作用的信号转导过程中发挥作用。

50. PI IP PIP DAG PIP2 IP2 PKC PLC Ca2+ IP3 Ca2+ Ca2+