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临床药代动力学研究及相关问题

临床药代动力学研究及相关问题. 北京协和医院临床药理中心 胡蓓. 概念 药代动力学（ PK ） 药效动力学（ PD ） PK/PD. 治疗 剂量 途径. 效应. 血浆浓度. 作用部位. PK 基础 定义 药物代谢动力学 = 药物在体内发生了什么. PK 基础 定义 吸 收 分 布 消 除. Resorption= Absorption + first pass effect. PK 基础 吸收 吸收 = 药物从给药部位转移

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临床药代动力学研究及相关问题

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Presentation Transcript

  1. 临床药代动力学研究及相关问题 北京协和医院临床药理中心 胡蓓

  2. 概念 药代动力学（PK） 药效动力学（PD） PK/PD 治疗 剂量 途径 效应 血浆浓度 作用部位

  3. PK基础定义 药物代谢动力学 = 药物在体内发生了什么

  4. PK基础定义 吸 收 分 布 消 除 Resorption= Absorption + first pass effect

  5. PK基础吸收 吸收 = 药物从给药部位转移 到附近的组织

  6. PK基础 吸收 口服进入 例如：药物S 剂量 已不是吸收的问题了 肠壁 肠腔 体循体 吸收 测量部位 代谢 代谢 粪便 小肠 肝 首过效应（两部分）

  7. PK基础 吸 收 分 布 消 除

  8. PK基础分布 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 10-6 0.25 10-5 2.5 10-4 25 10-3 250 10-2 2500 蛋白结合 碱性药物 1 a-酸性糖蛋白 f (u) = 白蛋白 n [P] 酸性药物 1+ [K]+[D] [P]：蛋白浓度 n ： 固定作用部位的数量 [K]：亲和常数 [D]：药物浓度 药物浓度 相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被饱和

  9. PK基础 吸 收 分 布 消 除

  10. PK基础消除 代谢 吸收和分布 Ⅰ相代谢 例：CYP酶－微粒体 Ⅱ相代谢 例：磺基转移酶－胞浆 排泄

  11. PK基础消除 代谢 化合物 酶 毒 性 活动 Ⅰ相代谢产物 酶 Ⅱ相 代谢产物

  12. PK基础消除 CYP3A 43% CYP2A6 2% CYP2C19 4% CYP2C9 10% CYP2D6 30% CYP1A2 6% CYP2E1 5% 代谢 • 肝代谢，还有肠、肺、血液… • 代谢 = 酶类 • 抑制、诱导、互动 • 基因、年龄、环境的影响 • 区域内和区域间的个别差异性 冬夏食物不同诱导可能不同 P450所涉及的药物代谢%

  13. PK基础消除 肝 胆汁 肠 肠肝循环 药物和代谢物的消除

  14. PK基础消除 尿排泄的机制 4. 肾小球过滤 + 分泌物 + 重吸收 0＜CLR＜625ml/min －在pH = 6环境下非离子化的亲脂性化合物

  15. PK基础参数 不同剂型采用不同的给药途径 血液样品 尿，粪便，胆汁…

  16. PK基础参数 浓度 Cmax 吸收（主要的） 分布 消除 时间 Resorption ＋ ＋

  17. PK基础参数 分布 + 消除 浓度 纯粹消除 Ci Ci/2 t 1/2 时间

  18. PK基础参数 浓度 =药物暴露的评估 AUC =曲线下面积 时间

  19. I期临床药代动力学研究的方案设计 • SFDA指导原则 • 根据药物的特点设计研究

  20. 制定I期临床研究方案经常遇到的问题 • 如何确定起始剂量 • 如何进行剂量分组 • 如何确定最大耐受剂量 • 为什么要进行单剂给药的药代动力学研究 • 为什么要进行多剂给药的药代动力学研究 • 是否需要进行特殊人群的药代动力学研究 • 是否需要进行代谢产物的药代动力学研究

  21. 制定I期临床研究方案经常遇到的问题 • 起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕换算成人体剂量后的一个分量 （e.g.,half log or less）。

  22. I期研究起始剂量的确定 确定起始剂量的原则：安全、科学 确定起始剂量参考的文献：Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER) FDA 对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED (human equivalent dose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。

  23. I期研究起始剂量的确定 Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July 2005 Pharmacology and Toxicology

  24. 举例：I期研究的起始剂量确定 Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1 , Rab是换算系数） 例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量为： Db= Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。 引自：www.cncro.com

  25. 举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未颁布

  26. 举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 • 对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则》。 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未颁布

  27. 举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 • 对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。 • 若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未颁布

  28. 举例：抗肿瘤药的剂量递增 • 耐受性试验：剂量间隔可先大后小 • 举例：改良Fibonacci 固定百分数递增法，即确定初试剂量后，第二剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比第二剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后的各级均应比上一级多33%。 • 对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未颁布

  29. 举例：抗肿瘤药的剂量递增 有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未颁布

  30. I期研究方案的设计问题 常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。 如何确定最大耐受剂量？ • 遇到不良事件是否立刻停止试验？ • 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？ • 毒性分级表（轻、中、重、危及生命） 推荐使用毒性分级表

  31. Guidance for Industry Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research April 2005

  32. 举例：FDA毒性分级表 *when accompanied by any increase in Liver Function Test

  33. 举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价 不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所[NCI]的常见毒性反应标准（Common Toxicity Criteria ，CTC）进行。 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未颁布

  34. 举例：抗肿瘤药的剂量递增 为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未颁布

  35. 举例：抗高血压药的耐受性研究 应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。 抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未颁布

  36. I期临床试验中耐受性试验与药代动力学的关系I期临床试验中耐受性试验与药代动力学的关系 • 单独的耐受性试验 • 与耐受性试验结合的药代试验 • Intensive 药代试验

  37. SFDA指导原则：临床药代动力学试验 • 健康受试者的药代动力学 • 单次给药（线性药代动力学研究） • 多次给药（稳态药代动力学研究） • 食物的影响 • 药物 –药物相互作用 • 代谢产物的PK

  38. SFDA指导原则：临床药代动力学试验 • 特殊人群的药代动力学 • 肝功不全 • 肾功不全 • 老年人 • 儿童 • 其他：患者及不同种族

  39. 举例：抗高血压药的药代动力学研究 “应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。” 抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未颁布

  40. 药代动力学临床试验的设计 • 单剂给药（线性）药代动力学研究  开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 •  双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 •  开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计 •  双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计

  41. 药代动力学临床试验的设计 多剂给药（稳态）药代动力学研究  开放、随机、平行、多剂给药试验设计  双盲、随机、平行、多剂给药试验设计

  42. 药代动力学临床试验的设计 食物对药代动力学的影响  开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计  开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计

  43. 药代动力学临床试验的设计 特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑  肝功能不全患者的药代动力学  肾功能不全患者的药代动力学  老年受试者的药代动力学  儿童受试者的药代动力学

  44. 药代动力学临床试验的设计 受试者的数目  SFDA指导原则：至少8例 一般不需要根据统计学的把握度进行计算

  45. 药代动力学临床试验的设计 受试者的性别 SFDA指导原则：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等的情况）

  46. 药代动力学临床试验的设计 受试者的入选剔除标准  根据SFDA指导原则 因试验方案而异

  47. 药代动力学临床试验的设计 取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）  SFDA指导原则：至少9个点 避免第1个取血点是Cmax  在消除相应至少有3个取血点  取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至 Cmax的1/10-1/20。

  48. 药时曲线与采样时间的关系 Conc. 标准曲线上限 Cmax 标准曲线下限浓度太高 Cmin<1/10~1/20 tmax Time 结束采样时间太早 AUC0-t 开始采样时间合适 ≥ 80% AUC0-∞ 开始采样时间太晚

  49. I期研究方案的设计问题 • 单剂药代动力学研究的目的 • 线性药代动力学的判断方法 • 为什么要设置至少3个剂量组 • 相关分析法 • 等效性分析法 • Power模型

  50. 药代动力学临床试验实例1 SNF的单次给药药代动力学研究 • Single dose: 25, 50, 100mg • three way cross-over study

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