第十二篇多基因遗传病

第十二篇 多基因遗传病

第三节哮喘 第二节糖尿病前言第一节精神分裂症

前言 一些常见病或多发畸形，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于1/2或1/4，发病还受到环境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。也称为复杂性状或复杂疾病。

第一节精神分裂症 第一节精神分裂症（schizophrenia , SP） • 联想障碍联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。 2、情感淡漠、情感不协调欠关心和体贴；反应迟钝，对生活和学习兴趣减小；情感日益淡漠；丧失对周围环境的情感联系，情感倒错。一、临床特征

第一节精神分裂症 3、意志活动减退、缺乏活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩。 4、幻觉、妄想和紧张幻觉、妄想和紧张症症候群并不是所有的精神分裂症病人均具备。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。 5、缺乏自知力不承认自己有病，也不愿意接受治疗

第一节精神分裂症

第一节精神分裂症 画家梵高为精神分裂症患者

第一节精神分裂症 《华尔兹》 Camille Claudel

第一节精神分裂症 杨丽坤

第一节精神分裂症 二、遗传因素 SP与遗传有关的依据：患者子女患病机率为35%~68%，正常人群仅为0.86％~1％遗传度：70%~80% 同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍

第一节精神分裂症 有关SP的染色体畸变与细胞遗传学研究早在20世纪60年代即已开展。已报道的染色体异常类型包括： ⑴脆性染色体畸变； ⑵染色体相互易位； ⑶部分三体； ⑷倒位； ⑸缺失； ⑹非整倍体；

第一节精神分裂症 近年来，应用关联分析方法和分子遗传学基因检测技术，发现精神分裂症有以下主要易感基因： DRD3基因－多巴胺过量是导致精神分裂症的主要原因 5-HTR2A －通过受体接到来调节人的神经活动 HLA KCNN3

第一节精神分裂症 DRD基因（dopamine receptor ） • 多巴胺为重要的神经递质，对调节人体的精神－神经活动具有重要作用。 • 临床上很多SP治疗药物均为多巴胺受体阻断剂； • DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能与SP相关； • DRD3定位于3q13.3，在端脑、边缘系统等表达，调节感情与思维； • DRD4定位于11p15.5，51位C→T可能与SP发生相关。

第一节精神分裂症 5-HTR2A基因（5-hyhdroxytryptamine type 2a-receptor，5-HTR2A） • 5-HT是一种重要的神经递质，通过受体介导来调节人的神经活动； • 临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的； • 定位于13q14，基因产物为G蛋白偶联受体 • 分布于带状核、嗅结体、新皮质等

第一节精神分裂症 HLA基因 • 定位于6p21.31 ； • 某些SP患者存在自身免疫现象，推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程； • 研究证实HLA－A1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂症呈正相关； • HLA-DR4、DQB1与精神分裂症呈负相关。

第一节精神分裂症 其他相关基因茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT，22q11.2） KCNN3（1q21，钙离子激活的钾离子通道家族成员之一）细胞色素P450（cytochrome P450，CYP，7q21.2-q21.3）载脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE，19q13.2）单胺氧化酶基因（monoamine oxidase，MAO，Xp21.3）

第一节精神分裂症 三、SP发生的环境因素

第二节糖尿病 第二节糖尿病（diabetes mellitus，DM）一、临床表现 • 遗传因素与环境因素共同作用的代谢异常综合征； • 以慢性持续血糖升高为共同特征； • 伴碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱； • 伴急、慢性并发症； • 有绝对或相对的胰岛素缺乏；

第二节糖尿病 二、糖尿病的分型：非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM）自主神经类型疾病。常发生于中年以后，称为II型糖尿病，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。 1997年ADA/1999年WHO分型标准胰岛素依赖型糖尿病（IDIM）自身免疫性疾病。也称为I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病情； GMD（妊娠期DM）

胰岛素依赖型糖尿病（IDIM） 1型DM属于自身免疫性疾病。这类患者由于胰岛β细胞膜上HLA-Ⅱ类基因异常表达，使得β细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，自身分泌胰岛素的胰脏β细胞作出攻击并杀死他们，导致胰岛细胞炎症，结果胰脏并不能分泌足够的胰岛素，演变而成为DM。

非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM） 多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。随年龄增长，出现胰岛β细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终未器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。

第二节糖尿病 1型DM和2型DM主要特征比较

第二节糖尿病 坏疽

第二节糖尿病 二、遗传因素与遗传有关的依据： • 家族史：25%-50% • 遗传度：75% • 同卵双生：45-96% ，异卵双生：3%

第二节糖尿病 糖尿病的候选基因：核基因胰岛素基因定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发现5个位点的突变与糖尿病发生有关。

第二节糖尿病 胰岛素受体基因定位于19p13，22个外显子和21个内含子，突变后受体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合。

第二节糖尿病 • 葡萄糖激酶（GCK）基因 • GCK是糖代谢的一个限速酶，如果葡萄糖激酶功能缺隐或表达减少将使肝脏葡萄糖利用受阻； • GCK基因定位于7p，10个外显子，多发生错义突变，GCK结构改变，酶活性降低； • GCK的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿病。 HLA多态性各种HLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。

第二节糖尿病 线粒体基因 mtDNA中tRNA基因3243位点A→G突变与NIDIM相关。

第二节糖尿病 三、环境因素肥胖使外周靶组织的细胞膜胰岛素受体减少，而且伴有受体后缺陷，使胰岛素的生物效应降低，导致血糖升高。感染柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒、胰岛感染，β细胞破坏拮抗激素胰高血糖素其它应激、缺乏体力活动、药物等

第三节哮喘 第三节支气管哮喘（bronchial asthma) 外源性哮喘刺激因素为抗原性的内源性哮喘刺激因素非抗原性因素一、临床特征临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿。

第三节哮喘

第三节哮喘 二、遗传因素 • IgE调节基因 IgE高亲和力受体β链(FcεRI β)基因定位于染色体11q13区；第14号染色体上T细胞抗原受体(TCR)基因。 • 决定支气管高反应性的相关基因 β2-肾上腺素受体ADRB2基因第16位和27位发生突变，与哮喘的一些临床特征有关。如16号位精氨酸被替换成甘氨酸(Arg16→Gly16)、27号位的谷氨酰胺被替换成谷氨酸(Gln27→Glu27)、34号位缬氨酸替换成蛋氨酸(Met34)、164号位的苏氨酸被替换成异亮氨酸(Thr164→Ile164)。

第三节哮喘 其他哮喘易感基因哮喘特异基因，如白介素9（ IL-9）定位于5q31-33 决定非特异性IgE合成倾向的基因决定个体吸入抗原后产生特异性免疫反应的能力的基因

第三节哮喘 哮喘连锁的候选基因和染色体定位

第三节哮喘 三、环境因素外源性哮喘吸入性过敏原、食物、药物吸烟花粉动物毛屑尘螨

第三节哮喘 易诱发哮喘的食物 • 海鲜 • 含人工添加的食品 • 豆类 • 核果类 • 含咖啡因者 • 某些水果：芒果，草莓，番茄等 • 含酒精的饮料 • 其他：如蛋，牛奶，香菇等

第三节哮喘 易诱发哮喘的药物 • 解热止痛药　如阿司匹林 • 镇咳药与镇痛药　如可待因、吗啡与镇痛新等 • 降血压药　如利血平、胍乙啶等 • 抗心律失常药　如心得安、心得舒、心得静、心得平等 • 利尿剂　如速尿、利尿酸、安体舒通、双氢克尿塞等 • 抗胆碱酯酶药　如新斯的明、吡斯的明、酶抑宁及加兰他敏 • 抗生素与生物制剂　如青霉素、链霉素与菌苗、疫苗、抗血清、抗毒素及酶制剂等

第三节哮喘 内源性哮喘呼吸道感染、冷空气刺激；运动性哮喘；精神性哮喘冷空气刺激剧烈运动情绪

第十二篇 多基因遗传病