1 / 104

Chronické hepatitidy u dětí - přehled

Chronické hepatitidy u dětí - přehled. Vladimír Volf Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV Praha tel. 267162560 e.mail: volf@fnkv.cz. Chronická hepatitida. . pokračující zánět jater - nedojde k restituci jaterního parenchymu v časovém období (6-12 měsíců )

hans
Download Presentation

Chronické hepatitidy u dětí - přehled

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Chronické hepatitidy u dětí - přehled Vladimír Volf Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV Praha tel. 267162560 e.mail: volf@fnkv.cz

  2. Chronická hepatitida . pokračující zánět jater - nedojde k restituci jaterního parenchymu v časovém období (6-12 měsíců ) . chronická perzistující hepatitida (CPH) . chronická aktivní hepatitida (CAH) . virová hepatitida . autoimunitní hepatitida . poléková hepatitida (ATB, INH, cytostatika )

  3. Chronická hepatitida . granulomatozní hepatitida . nespecifická reaktivní hepatitida (IBD) . ostatní chronická jaterní onemocnění - deficit alfa-l- antitrypsinu, Wilsonova choroba, cystická fibroza, metabolické onemocnění . hepatopatie u kojených dětí

  4. Chronická hepatitida C - celosvětový zdravotnický problém . HCV infikováno 175 mil. obyvatel . vysoký výskyt v USA - 4 mil. obyvatel . 8 - 10 tisíc úmrtí ročně (USA) . hlavní příčina chronických onemocnění jater ( cirhóza, karcinom ) . v České republice není cílený registr . počet infikovaných jedinců roste exponenciálně . v závislosti na parenterální aplikaci drog

  5. Virus hepatitidy C (HCV) je RNA virus - tvořený asi 9500 nukleotidy . celý genom HCV je tvořen větším počtem genů, které mají různé funkce . genom HCV je nestabilní - vznik intragenomických mutací - různé virové kmeny . nutné vždy stanovit genotyp . průběh onemocnění HCV je přímo závislý na genotypu viru

  6. Prevalence HBV • je v ČR 0,3% • v ČR hlášeno ročně 500 nových případů HBV • do chronicity přechází 5 – 10 % • HBV nepatří mezi běžné indikace jaterní transplantace • léčba jednoznačně zvyšuje kvalitu života • „cost effective“ – při splnění standardních postupů je terapie levnější než péče o pokročilá jaterní onemocnění se všemi komplikacemi

  7. . odhad - u IUDHCV infekce v ČR - 7 000 infikovaných . ve zbývající populaci asi 5 000 infikovaných . v přepočtu 1 HCV infikovaný jedinec na 8 - 9 000 obyvatel . většina dlouhou dobu nediagnostikována - asymptomatický nebo mírný klinický nespecifický průběh ( časná fáze HCV ) . u více jak 2/3 infikovaných ireverzibilní změny jaterního parenchymu

  8. .přirozený průběh neléčené HCV - zrádný a nepříznivý . bez ohledu na klinický průběh – prakticky vždy progrese z akutního stadia do chronického . u jedinců s nepříznivým genotypem 1 - průběh rychlý a riziko cirhózy a karcinomu zvýšené . intenzivní, aktivní vyhledávání nemocných s rizikovými faktory

  9. Rizikové faktory a rutinní testování : 1. i.v. aplikace drog 2. sexuální promiskuita, rizikové sexuální chování 3. krevní převody 4. vertikální přenos z matky na plod . až 90% nově diagnostikovaných HCV v přímé souvislosti s rizikovými faktory

  10. Riziko růstu chronických komplikací (CDC): . jaterní dekompenzace o 279 % . jaterní cirhóza o 61 % . hepatocelulární karcinom o 68 % . indikace k transplantaci jater o 528 % . úmrtí o 223 %

  11. Rozdílný pohled na management hepatitid B a C . klinicky vyznačené symptomy nemusejí korelovat se stupněm jaterního postižení . dlouhé časové období mezi přenosem infekce a rozvojem chronického jaterního postižení s komplikacemi (20- 30 let) . využití histologických, biochemických a virologických markerů v diagnostice a zhodnocení před a po terapii

  12. Hladina aminotransferáz . diagnostický marker . marker hodnotící úspěšnost terapie . hladina aminotransferáz před léčbou nemá velký prognostický význam - často horší odpověď u pacientů s normálními hodnotami JT

  13. Jaterní biopsie . nutné stanovení grading ( zánětlivá aktivita) a stading ( stupeň fibrózy ) . mírná forma ( bez fibrotických změn ) - nízké riziko rozvoje jaterní cirhózy do 20 let . těžká forma ( fibrotické změny ) - rozvoj jaterní cirhózy do 10 let . hodnocení podle Knodella nebo Ishaka

  14. Chronická HBV

  15. Chronická HCV

  16. Hepatocelulární Ca

  17. Virologie ( PCR ) . stanovení přítomnosti a hladiny viru . stanovení genotypu . monitorování během léčby . nepřímá závislost mezi hladinou viru a jaterní biopsií . hladina viru má zpočátku vyšší výpovědní hodnotu než JT

  18. testy k průkazu protilátek v séru: • primární screening – Elisa – průkaz anti HCV- nevýhoda- a/ pozitivní až za 7-8 týdnů od primární infekce • b/ nízká citlivost u imunosuprimovaných jedinců • rekombinantní imunoblot ( RIBA ) – protilátky proti individuálním HCV antigenům – vyšší specifita

  19. přímý kvalitativní průkaz HCV RNA • přímý kvalitativní průkaz HBV DNA • kombinace jednotlivých metod a interpretace výsledků

  20. Chronická HBV • HbsAg pozitivní pacienti s perzistující aktivní virovou replikací ( HBV DNA v séru více jak 105 kopií / ml ) • HbsAg pozitivní pacienti s trvalým nebo dočasným útlumem replikace viru: • a/ koinfekce s virem hepatitidy D, HBV pod 103 kopií / ml • b/ koinfekce s virem hepatitidy C ( většinou vysoká HCV RNA a nízká HBV DNA )

  21. Chronická HBV • c/ inaktivní nosiči HBsAg. HBV DNA v rozmezí 103 – 105 kopií / ml • d/ pacienti, u kterých se střídají fáze aktivní replikace a klidu – hlavně HBeAg-minus mutantní virus • Okultní HBV infekce – nelze prokázat HBsAg v séru, lze prokázat protilátky proti HBV ( anti HBc nebo anti HBs )

  22. Infekce HBeAg-minus mutantním virem • velmi častá ve Středomoří a v Asii • v ČR výskyt asi v 10% • v důsledku mutace v precore oblasti genomu HBV – netvoří se HBeAg – ale virus se aktivně replikuje • typické je střídání fází aktivní replikace a klidu

  23. Cíl terapie • suprimovat replikaci viru než dojde k ireverzibilnímu postižení jater • iniciálním cílem je sérokonverze HBeAg/anti HBe a negativizace HBV DNA nebo HCV RNA a indukce remise jaterní choroby • konečným cílem je úplná eliminace viru a s tím spojená zábrana přechodu do cirhózy nebo hepatocelulárního karcinomu

  24. Biologická aktivita interferonů . IFN jsou sekreční bílkoviny - součást imunitního systému . tvořeny lymfocyty, fibroblasty, neutrofily, makrofágy a epiteliálními buňkami . podnětem přítomnost cizorodé nukleové kyseliny( virová infekce ), buňky ( nádory ) nebo antigenní molekuly (mikrobiální antigen)

  25. Biologická aktivita interferonů . mechanismus účinku - navázáním INF na receptorové molekuly - kaskáda nitrobuněčných pochodů - ovlivnění aktivity genů a biologické funkce buněk a tkání . účinky protivirové, imunomodulační, antiproliferační a cytotoxické . přímý inhibiční vliv INF na tvorbu DNA a virových proteinů

  26. Léčba . v posledních letech kombinovaná terapie ( centrálně registrována od roku 1999 ) jak u naivních tak u relabujících pacientů . nové technologické postupy - modifikace molekuly rekombinantního interferonu alfa připojením polyetylenglykolu ( PEG ) . vytvořena nová molekula - odlišné farmakokinetické parametry a vyšší protivirová aktivita

  27. Léčba Příznivá odpověď na kombinovanou terapii: . HCV genotyp ( 2,3 lépe než 1 ) . virová zátěž - menší než 10 na 2 kopií/ml . věk pod 40 let . ženy

  28. Pegylovaný interferon:Nový standard interferonovéléčby . konjugát interferonu alfa 2b a polyetylenglykolu (PEG) - mol. hm. 12kDa (pegintron)-40kDa(pegasys) . pegylací molekuly interferonu - a/zpomalení clearence b/prodloužení plazmatického poločasu ze 4 hod na 40 hod. c/ změna farmakodynamického profilu ( aplikace 1 x týdně )

  29. . pegylace je standardní metoda ke zpomalení clearence účinné látky a snížení imunogenicity proteinových molekul . neznamená zvýšené riziko nežádoucích účinků . nemění sekundární ani terciární strukturu molekuly interferonu alfa - 2b . peg. interferon je rychle rozpustný, čirý, bezbarvý roztok

  30. . spektrum, frekvence a závažnost nežádoucích účinků u Pegintronu je podobná jako u Intronu A . nejčastější je flu - like syndrom . nejvýraznější při zahájení léčby . přímá závislost na koncentraci dávky . častější lokální zánětlivé reakce v místě podání u Pegintronu

  31. Dávkování . 0,5 - 1,5 ug/kg 1 x týdně s.c. alespoň 24 týdnů . při negativitě HCV RNA do 48 týdnů . redukce dávky - v případě výrazných nežádoucích účinků - snížit dávku o 50% . při přetrvávání nežádoucích účinků - vysadit

  32. Ribavirin . syntetický purinový nukleosid - strukturálně podobný quanosinu . aktivní in vitro i in vivo proti širokému spektru DNA i RNA virů . intracelulární proces inhibice replikace viru . velmi dobře tolerován, potencionálně teratogenní

  33. Ribavirin . komplikace - reverzibilní hemolytická anemie . účinný pouze při kombinované terapii . dávkování 1000 - 1200 mg / den p.o. . nemění farmakokinetické parametry Pegintronu

  34. Lamivudin . nukleosidový analog - nitrobuněčně se biotransformuje na lamivudin - 5 - trifosfát . ukončuje syntézu řetězce viru hepatitidy B . velmi dobře se vstřebává ze střevní sliznice . v kombinaci se zidovudinem v léčbě HIV . nežádoucí účinky - bolesti hlavy, břicha, kašel, malátnost

  35. Adefovir dipivoxil • dostupný pouze v USA v rámci studií • doporučená dávka – 10 mg 1 x denně • účinný i u pacientů HBeAg negativní mutanty • zatím nebyl prokázán vznik rezistence ani při dlouhodobém podávání • doba léčby nebyla jednoznačně stanovena

  36. Interleukin 12 . cytokin s protinádorovou a imunomodulační účinností . produkován aktivovanými T lymfocyty . zvyšuje hladinu NK buněk, efektorových T lymfocytů - cytotoxické a cytolytické účinky . vedlejší účinky - zvýšená propustnost kapilár, hypotenze, horečka, nefrotoxicita

  37. Gancyclovir . syntetický analog nukleosidu quaninu s tlumivým účinkem na herpetické viry . po průniku do buňky enzymaticky přeměněn na trifosfát - zastaví tvorbu DNA . vedlejší účinky- neutropenie, trombocytopenie, exantémy, bolesti hlavy, křeče, psychické poruchy

  38. Hodnocení úspěšnosti léčby . kompletní odpověď: normalizace JT, negativní PCR, zlepšení histologického nálezu . částečná odpověď: snížení JT o více jak 50 % proti výchozí hodnotě, ostatní parametry beze změny

  39. Hodnocení úspěšnosti léčby . žádná odpověď: snížení JT o méně jak 50 % proti výchozí hodnotě, ostatní parametry beze změny . progrese: vzestup JT včetně zhoršení ostatních parametrů

  40. Hodnocení úspěšnosti léčby . biochemická odpověď až ve 33 % ne zcela odpovídá odpovědi virologické . úspěšnost léčby je rozhodující do 3. měsíce . nelze vždy brát za jediný cíl eradikaci viru . důležité je i zpomalení progrese onemocnění vzhledem k chronickým komplikacím

  41. Finanční rozpočet léčby . l amp. Intron A - 700 Kč - týdně 3 x t.j. 2100 Kč - 48 týdnů terapie - 100 800 Kč . l amp. pegylovaného interferonu 7 000 Kč - 48 týdnů terapie - 336 000 Kč . l balení Ribavirinu 25 000 Kč/ l měsíc - t.j. 300 000 Kč . kombinace Intron A + Ribavirin - 400 800 Kč . kombinace Pegintron + Ribavirin - 636 000 Kč

  42. Autoimunitní hepatitida . chronický zánět jater neznámé etiologie s typickými imunními a autoimunními fenomény . výrazná tendence ke vzniku jaterní cirhózy . většinou postiženy mladé ženy . může být i u straších pacientů - spíše opožděná diagnostika

  43. Autoimunitní hepatitida Výskyt . Skandinávie a Velká Británie - 20% chronických hepatitid . ČR 2-5% všech chronických hepatitid . Německo 17/100 000 obyvatel

  44. Autoimunitní hepatitida Patogeneze . buňkami zprostředkované imunitní postižení hepatocytů . u geneticky disponovaných osob - působením faktorů zevního prostředí ( hepatitida A, EBV, HSV, morbilly ) . léčba interferonem . většinou je však spouštěcí mechanismusnejasný

  45. Autoimunitní hepatitida Klinický průběh . od prakticky asymptomatické formy - těžká hepatitida s akutním začátkem a s fulminantím průběhem .nejčastější chronická hepatitida s tendencí přechodu do cirhózy . vždy od počátku chronický průběh . nespec. projevy - únava, artalgie, anorexie, sekundární amenorhoea

More Related