第九章 抗生素

1. 第九章 抗生素

2. 第一节 抗生素的概况 • 一、抗生素的定义 • 抗生素是生物在其生命活动过程中产生的一种代谢产物或其人工衍生物，它们在很低浓度时就能抑制或影响它种生物的生命活动。 • 抗生素产生者包括微生物、昆虫、寄生虫、癌细胞等多种生物。 • 抗生素种类很多，其化学结构、作用机制和抗菌谱各异，在医疗、农业、畜牧业等方面应用十分广泛。

3. 抗生素是一类最重要的化学治疗剂 • 第一个抗生素——青霉素在上世纪40年代问世，至今已寻找到9千多种新的抗生素和合成过7万多种半合成抗生素，但其中只有50-60种是临床上常用的抗生素。

4. 抗生素的化学结构 • 抗生素的化学结构多样，如氨基酸衍生物、寡肽类、多肽类、多肽-大环内脂类、含嘌呤或嘧啶类、糖苷类、糖苷-大环内脂类、乙酸或丙酸衍生物、多烯或多炔类抗生素等。

5. 抗菌谱 • 抗生素的作用对象有一定的范围，称之为抗菌谱。 • 分为广谱抗生素（如氯霉素、金霉素、土霉素、四环素等 ） • 窄谱抗生素（如青霉素、多粘菌素等）。

6. 二、拮抗作用和抗生素 • 一类微生物抑制或杀死它类微生物的作用称为微生物间的拮抗作用(antagonism)。 • 1877年，巴斯德——同一培养基两种不同微生物有拮抗现象 • 1890年，Garperini——放线菌 • 1929年，Flemming——青霉素 • 1943年，Waksman——链霉素（土壤）

7. 三、抗生素的抗菌性能 • 抗生素作用到菌类的生理方面，干扰菌类的一种或几种代谢机能。作用特点如下： • 1、选择性作用 结构和代谢方式不同，抗生素的作用方式也不相同 • 青霉素——G＋，多黏菌素——G－， • 氯霉素、四环素、金霉素等——G＋、G－， • 2、选择性毒力： 构成感染症化学治疗的基础。 • 3、引起细菌的耐药性： 有一些菌株调整或改变代谢途径

8. 四、新抗生素的寻找 目标： 1、抗肿瘤 2、抗耐药性金黄色葡萄球菌,大肠杆菌和结核杆菌 3、抗绿脓杆菌和变形杆菌 4、抗小型病毒

9. 第二节 细菌对抗生素耐药性的生化机理 • 五种类型： • （1）产生导致抗生素失效的酶； • （2）改变对抗生素敏感的部位； • （3）降低细胞透过抗生素的能力； • （4）耐药性遗传结构和传播； • （5）产生药泵，将药物泵出体外。

10. 一、耐药菌产生导致抗生素失效的酶 1、β-内酰胺环的破裂导致β-内酰胺类抗生素的失效 2、乙酰化导致氯霉素失效 金黄色葡萄球菌和大肠杆菌耐药标记都在质粒中。氯霉素经乙酰化转变为3-乙酰和1、3-二乙酰衍生物

11. 3、磷酸化、腺苷酰化或N-乙酰化导致氨基环醇类抗生素的失效酶(促钝化)3、磷酸化、腺苷酰化或N-乙酰化导致氨基环醇类抗生素的失效酶(促钝化) 钝化作用可分为三种类型： （1）磷酸化，由磷酸转移酶催化，磷酸供体是ATP （2）腺苷酰化，由腺苷转移酶催化； （3）N-乙酰化，由乙酰基转移酶催化。 磷酸化和腺苷酰化在-OH基上进行，乙酰化在-NH上进行

12. 二、耐药菌改变对抗生素敏感的部位 • 例如链霉素由于核糖体30S亚基中的S12蛋白质的改变而产生耐药性。S12蛋白质的两个部位发生单一氨基酸置换，这种置换是由于染色体基因突变的结果。S12蛋白质中氨基酸的置换引起30S亚基结构的改变，因而不再能与链霉素结合，这样链霉素也就不能抑制蛋白质的生物合成而起抑菌作用。 • 耐利福霉素的菌株，由于染色体突变，改变了复制酶或称依赖RNA的RNA聚合酶的β-亚基，其结果使复制酶不能与抗生素结合。

13. 三、耐药菌降低细胞透过抗生素的能力 • （1）合成一种通透障碍物。 • （2）耐药菌基因突变影响通透系统的某一部分，使转运某抗生素的功能部分或全部丧失。 • （3）产生转运抗生素的拮抗系统。耐四环素的菌株，能诱导产生四环素转运的拮抗系统，此系统是染色体外基因所决定的。

14. 四、耐药性的遗传结构和传播 • 细菌的耐药基因：染色体上或质粒 • 染色体和质粒在细菌细胞中各自独立存在，都是复制子，都是自我复制的遗传单位。 • 质粒可以通过转导或接合在细菌群体中进行耐药性的传播。

15. 五、产生药泵，将药物嘣出体外 • 细菌产生的一种主动转运方式，将进入细胞内的药物泵出至胞外

16. 第三节 抗生素的抗菌作用机理 • 抗生素的抗菌作用，主要是抑制微生物细胞新陈代谢的某些环节或某些酶系统。 • 抗生素的作用机理归结如下： • 1、抑制核酸的合成； • 2、抑制蛋白质的合成； • 3、改变细胞膜的通透性； • 4、干扰细胞壁的形成； • 5、作用于能量代谢系统和作为抗代谢物。

17. 一、抑制核酸的合成 • 有些抗生素，如放线菌素、丝裂霉素（自力霉素）、光神霉素（光辉霉素）、亚德里亚霉素和色霉素A3等能和DNA结合，使DNA失去摸板功能，从而抑制它的复制和转录。起着DNA摸板功能的抑制剂作用。 • 另一些抗生素，如：利福霉素、利福平等是通过与细菌RNA聚合酶的结合而抑制转录的起始。

18. （一）放线菌素D (放线菌素K2（更生霉素） ) • 放线菌素D特异性地与双链DNA非共价结合，使之失去作为RNA合成的模板功能。 • 放线菌素D的环肽堵塞了小沟，妨害RNA聚合酶沿DNA模板继续移动，因而阻断RNA链的延长。 • （二）丝裂霉素C (自力霉素) • 在细胞内形成氢醌衍生物，与DNA反应时引起DNA双链间的共价交联，阻止了双链的拆开，而抑制了DNA的复制 • 氮丙啶基和氨甲酰基参与形成交联。 • 鸟便嘌呤和胸腺嘧啶都参与和丝裂霉素C的结合，但鸟便嘌呤更容易与丝裂霉素C结合。

19. （三）利福霉素和利福平（萘氢醌） • 利福霉素，特别是利福平是细菌的依赖DNA的RNA聚合酶的特效抑制剂。专门抑制转录的起始，但并不妨碍聚合酶DNA模板的结合。 • 干扰RNA链的第一个磷酸二酯键的形成，阻断RNA新链的起始，但并不影响链的延长即：不影响已在合成的RNA链的转录。 • 利链菌素的作用方式也是与聚合酶的β亚基结合，但是它除了阻断转录起始之外同时发生阻断RNA链的延长。

20. 二、抑制蛋白质的合成 • mRNA是蛋白质合成的模板。蛋白质合成大体上可分为四个阶段： • （1）氨酰-tRNA的合成；第一步氨基酸的活化；第二步活化氨基酸的转移； • （2）肽链合成的起始； • （3）肽链的延长； • （4）肽链合成的终止。 • 干扰蛋白质合成的抗生素包括利福霉素类，氨基糖苷类，四环素类和氯霉素

21. 能抑制蛋白质生物合成的抗生素很多。 • 抑制蛋白质生物合成的几个主要环节的抗生素作用机理： • 抑制氨酰-tRNA的形成（吲哚霉素） • 抑制蛋白质合成的起始（链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、春日霉素等） • 抑制肽链的延长（四环素、氯霉素、红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等） • 抑制蛋白质合成的终止(氯霉素、嘌呤霉素等)

22. 三、改变细胞膜的通透性 • 与细菌的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌素。 • 多肽类抗生素具有表面活性剂的作用，能降低细菌细胞膜的表面张力，改变细胞膜的通透性，甚至破环膜的结构，使氨基酸、单糖、核苷酸、无机盐离子等外漏，影响细胞正常代谢，致使细菌死亡。

23. 四、干扰细胞壁的形成 • 抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物至少包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。 • 青霉素、头孢菌素、杆菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和万古霉素等对细菌细胞壁合成具有抑制作用。但它们抑制生物合成的环节和方式可以不同。 • 多氧菌素D抑制甲壳质合成酶来抗真菌

24. 五、作用于能量代谢系统或作为抗代谢物 • 有些抗生素作用于能量代谢系统，特别是作用于氧化磷酸化反应。 • 例如： • 抗霉素A－Cytb 和Cytc1的电子传递 • 寡霉素－ATP酶抑制剂（线粒体） • 短杆菌肽S－电子传递和磷酸化的解偶联剂

25. 第四节 青霉素抑制细菌细胞壁的合成 • 一、细菌细胞壁的化学组成 • 细菌细胞壁的主要是由多糖组成，也含有蛋白质和脂质 • G+和G-细菌的细胞壁成分和结构不相同 • G+细菌细胞壁的组成:肽聚糖占细胞壁干重的50%-80%，磷壁酸质、质蛋白、多糖和蛋白质 • G-细菌细胞壁的组成：肽聚糖占细胞壁干重的1-10%，脂多糖、多糖和蛋白质

26. 二、肽聚糖的结构 • 肽聚糖也称粘肽或胞壁质。肽聚糖可看成是由一种基本结构单位重复排列构成的，也称为胞壁肽。 • N-乙酰胞壁酸(NAM) • N-乙酰葡萄糖胺(NAG) • 四肽侧链(G+ and G-) • 五肽连桥(G+)

27. 金黄色葡萄球菌肽聚糖的结构

28. 三、肽聚糖的生物合成 • （一）UDP-糖-肽单位的合成； • （二）糖-肽单位向载体脂的转移； • （三）二糖-肽单位的合成； • （四）二糖-肽单位向增长的多糖链的转移； • （五）多糖链通过转肽作用被交联。

29. 四、青霉素抑制细菌细胞壁的合成 • 由于青霉素专门作用生长时期的细菌，可见青霉菌的作用是一支新的细胞壁的形成，而不是破环已形成的细胞壁。细胞壁的合成受到抑制后，细菌的抗渗透压能力降低，引起菌体变形，破裂而死亡。 • 50年代后期阐明了粘肽的结构及其生物合成，并确定了青霉素干扰细胞壁的形成主要是抑制粘肽合成的最后一步，即转肽作用。

30. 青霉素的结构 青霉噻唑酸

31. 酶-Ser 青霉素的作用机理

32. 酶 青霉素的作用机理 青霉素抑制转肽酶是不可逆的！

33. 第五节 几种重要抗生素 的化学和医疗特性

34. 一、青霉素 • 青霉素（penicillin）是青霉菌属的某些菌株产生的抗生素。青霉素疗效显著，近半个世纪来一直是临床上应用的主要抗生素之一。

35. 青霉素的化学结构 • 青霉素是含有青霉素母核的多种化合物的总称。青霉素发酵液中至少含有5种以上的不同青霉素（或称天然青霉素）：青霉素F、青霉素G、青霉素X、青霉素K及二氢青霉素F等。

36. 青霉素的化学结构

37. 青霉素的理化性质 • 青霉素为一元酸，可与钾、钠、钙、镁、铝、铵等化合成盐类。 • 青霉素盐易溶于水，游离酸易溶于醇、酮、醚、酯等一般有机溶剂，稍溶于芳香族碳氢化合物，不溶于脂肪族碳氢化合物。 • 青霉素不耐热、一般保存于冰箱中。但青霉素盐的结晶纯品，在干燥条件下可于室温保存数年。

38. 青霉素的抗菌效力于其分子中的β-内酰胺环有关，酸、碱、重金属或青霉素酶（penicillinase）等可使这一功能基团破裂，导致青霉素失效。青霉素的抗菌效力于其分子中的β-内酰胺环有关，酸、碱、重金属或青霉素酶（penicillinase）等可使这一功能基团破裂，导致青霉素失效。 • 酸可使青霉素完全水解而成青霉胺、青霉醛及二氧化碳。 • 青霉素在碱性溶液中水解为青霉噻唑酸（Penicilloic acid）。青霉素酶和醇类也能起同样的作用。

39. 青霉素分子结构的改造 • 用生化或化学方法改造已知抗生素的化学结构。 • 青霉素分子结构的改造： • 一、更换侧链R， • 二、从羧酸部分制成盐或连接其他化合物或基团， • 三、改造母核。

40. 青霉素分子结构的改造 • 更换侧链常用生物合成法或半合成法。 • 生物合成法是向发酵液中加入各种侧链前体（均为羧酸）以获得新型青霉素。 • 青霉素V即是生物合成青霉素，其特点是耐酸、适于口服。

41. 青霉素分子结构的改造 • 半合成法是以6-氨基青霉烷酸（6-amino-penicillanic acid，缩写为6-APA）为中间体，用化学方法连接上各种侧链以获得新型的青霉素。 • 6-APA即青霉素母核，通称“无侧链青霉素” 氨苄青霉素

43. 青霉素的抗菌作用和临床作用 • 青霉素主要抑制G+菌，但对某些G-菌、螺旋体及放线菌也有强大的抗菌作用。 • 青霉素临床上用于治疗葡萄球菌传染症如脑膜炎、化脓症、骨髓炎等，溶血性链球菌传染症如腹膜炎、产褥热，以及肺炎、淋病、梅毒、炭疽等。青霉素中以G和X型作用最强。G型对梅毒最有效，对葡萄球菌的作用也比X型强。X型对淋病、脑膜炎及肺炎则比G型有效。

44. 二、链霉素 • 链霉素为氨基环醇化合物，碱性强，且不稳定，一般制成盐类(盐酸盐、硫酸盐等)。

45. 链霉素碱及其盐类均易溶于水，但不溶于有机溶剂如醇、醚、氯仿等。链霉素的盐类十分稳定，固体干燥状态可长期保存。链霉素碱及其盐类均易溶于水，但不溶于有机溶剂如醇、醚、氯仿等。链霉素的盐类十分稳定，固体干燥状态可长期保存。 • 链霉素主要抑制G-细菌，特别是结核分枝杆菌。链霉素是临床上治疗各种结核病的最有效药物之一。此外，对膀胱炎、败血症等亦有良好的医疗效果。

46. 三、氨基环醇类抗生素 • 分子中含有一个环己醇型配基，以糖苷键与氨基糖（或中性糖）相结合的化合物，曾称为氨基糖苷类抗生素。链霉素和春雷霉素、有效霉素 • 根据环己醇衍生物的结构进行分类： • 日链霉素归属于链霉胍衍生物类， • 春雷霉素和有效霉素属于肌醇-肌醇胺衍生物类； • 新霉素、巴龙霉素、卡那霉素和庆大霉素等属于2-脱氧链霉胺衍生物类。

47. （一）新霉素 • 一种链霉菌产生的广谱抗生素。溶于水，不溶于有机溶剂，对酸、碱、热稳定。新霉素不是单一的化合物，它由新霉素A、B、C三个成分所组成。

48. （二）巴龙霉素 • 一种龟裂链霉菌分泌的广谱抗生素。它的化学结构和性质与新霉素B（或C）极相似，抗菌谱也差不多。临床上用于治疗肠阿米巴，病菌痢及其他肠道细菌感染。该抗生素的特点是毒性低，副作用小，以口服为佳。

49. （三）卡那霉素 • 卡那链霉菌产生的广谱抗生素，理化性质及抗菌谱和新霉素相似。 • 临床上用于治疗耐药性金黄色葡萄球菌和一些革兰氏阴性杆菌所引起的各种严重感染以及耐链霉素结核杆菌所致的各种疾病。 • 卡那霉素制品含有A\B\C三种成分，国产的主要成分为A.

50. 卡那霉素结构