β- 肾上腺素能受体与心力衰竭

1. β-肾上腺素能受体与心力衰竭 李儒煌 覃建 赵旭 李军心 王超 阎旭

2. 患者10年前因胸痛就诊于当地医院，诊断为急性前间壁心梗，住院治疗1月后好转出院。2月后因受凉出现咳嗽、咳少量白痰，无发热、胸痛，无喘息，伴轻度胸闷、气短，无心悸，无双下肢水肿，无夜间不能平卧。在当地医院就诊，考虑“心功能不全”，经治疗好转。此后间断服用地高辛、利尿剂。10年间反复出现胸闷、憋气，多于快走或一般家务劳动时出现，时伴咳嗽、咳白粘痰，偶有双下肢水肿，平卧困难，经休息、口服地高辛、速尿等药物后可逐渐缓解。半月前，进食后出现右肋下疼痛，为隐痛，无放散，伴恶心，曾呕吐数次，为胃内容物，无发热、皮肤巩膜黄染，食欲差，自觉尿量减少1000ml/日。患者未予诊治。一周前，患者无明显诱因突然出现喘憋、夜间不能平卧，伴双下肢水肿，咳嗽，咳黄色粘痰，痰中少量血丝，无发热。患者自服地高辛、速尿后效果不明显。自发病以来，患者精神弱，食欲差，尿量减少，睡眠欠佳，一天前来医院急诊。

3. β-肾上腺素能受体与心力衰竭 一 .β-肾上腺素受体在CHF中的作用和机制 二. β-肾上腺素受体与CHF治疗

4. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 1.β肾上腺素能受体简介 β肾上腺素能受体( βAR)是G-蛋白耦联受体(GPCR)家族的一个成员,当受到刺激时它会激活典型的刺激型G蛋白(GS ) -腺苷酸环化酶-环苷腺酸-蛋白激酶A (GS-AC-cAMP-PKA)信号体系并广泛分布于细胞内,该信号体系参与代谢调节、生长控制、肌肉收缩、生命细胞存亡以及蛋白质的磷酸化水平.

5. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 • 心肌细胞中，主要分布有β1和β2受体， β1 : β2受体比例为80: 20. • β1、 β2都增加心率和收缩力,其中β1的作用是最显著,它主要对儿茶酚胺起正性变时和正性变力作用。 β2亚型也增强心功能,但其激活信号转导途径与β1显著不同,有时甚至是相反的生理和病理作用。

6. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 2. β1-肾上腺素(β1 -AR)受体的作用 • 实验证明 :β1 -AR激动剂在培养的新生和成熟大鼠引起心肌肥大和凋亡。 • 促心肌肥大机制不依赖cAMP途径激活PKA, 而是需要Akt-糖原合成激酶3b(glycogen synthase kinase 3b, GSK-3b) -GATA4信号途径和酪氨酸激酶的激活。 • Ca2 + /钙调蛋白依赖式激酶Ⅱ(CaMKⅡ)在β1 -AR诱导心肌细胞凋亡的过程中也起关键作用。

7. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 3.β2-肾上腺素(β2 -AR)受体的作用 β2 - AR既可以与Gs偶联，引起收缩效应，也可以与Gi偶联产生抗凋亡效应。 抗凋亡证据：①β2-AR激活Gi-Gbg-PI3K-Akt细胞存活信号途径,而且更重要的是,抑制该途径，可将β2-AR使心肌细胞存活的信号途径转换到使心肌细胞凋亡的信号途径。

8. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 ②β2 AR激动可通过Gi-Gbg-PI3K-Akt信号介导,保护低氧和活性氧( reactive oxygen species,ROS)状态下的心肌细胞。 因此, β2 AR-Gi-Gbg-PI3K-Akt信号途径不仅抵抗Gs介导的凋亡,而且保护心肌细胞不受多种凋亡的干扰。 β2 AR持续性的G蛋白耦联向PKA介导的磷酸化Gi转变,并对儿茶酚胺诱导的心脏毒性具有保护机制。

10. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 • Transgenic mouse models have demonstrated that cardiac-specific overexpression of β1-AR can cause cardiomyopathy while β2-AR overexpression in the heart leads to enhanced contractility without significant early pathology .

11. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 • In addition, the role of catecholamines in the development of cardiomyopathy and apoptosis appears to be mediated through the β1-AR pathway, while β2-AR’s appears to be actually protective.

12. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 4.CHF中β-肾上腺素能受体的变化 A reduction in β-AR density in failing hearts explanted at the time of transplantation was first shown in 1982 by Bristow and colleagues ， elevated levels of β-ARK1 in the failing human heart has also been reported .

14. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 • HF的特征是： ①循环中儿茶酚胺水平增高 ②β-肾上腺受体密度降低及脱敏 表现为β1受体减少， β2相对增多，引起其调节的收缩反应变得迟钝。 ③伴随Gi数量或活性增高

15. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 持续的交感驱动是导致CHF 时β受体信号传导功能下调的主要因素,其可能机制有: ①下调β1受体基因的表达,从而减少β1 受体的合成; ②上调β2肾上腺素能受体激酶(β-ARK) ,其可使β1 、β2 受体磷酸化,致受体失耦联等等。

16. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 • The desensitization of the β-AR system in clinical HF may help to explain the refractory nature of this disease to most medical interventions targeted towards adrenergic and cAMP pathways .

17. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 β受体信号传导通路下调,一方面使心肌细胞的调节性收缩功能减退,导致心肌储备减少、运动耐量下降; 另一方面,则损伤了心肌细胞的固有收缩功能,可能是心功能进行性减退的原因之一。

18. 一.β-肾上腺素受体在CHF中的作用和机制 • 心肌收缩主要由β1-肾上腺受体产生，而在衰竭心脏中，由于β1-肾上腺受体下降，β2-肾上腺受体-Gs即成为引起心肌收缩的主要机制，然而，β2-肾上腺受体在发生心力衰竭时，优先与Gi偶联，虽然可以保护心肌对抗凋亡,但由于Gs 偶联减少引起心肌收缩力下降。

19. 一.β-肾上腺素受体在CHF中的作用和机制 • 从病理生理方面分析：心肌收缩力减弱则出现心律代偿性加快，心肌耗氧量增加，加重心肌缺氧。加之心肌射血时间缩短，心排血量降低，心室的残血量增加，导致左室末压升高，心功能恶化。

20. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗

21. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 1.Blocking β- adrenoceptor ⑴β- adrenoceptor blockers are known to depress cardiac function in healthy hearts, and so it might seem rather counterintuitive touse this class of drugs for the treatment of HF。

22. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 • Recent studies, however, have provided more insight into the molecular mechanisms by which β-adrenoceptor blockers improve cardiac contractility in patients with HF 。

23. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 • Blockade of β-adrenoceptors reduces intracellular cAMP levels and decreases the activity of PKA. The downstream effects of reduced PKA activity include a reversal of the hyperphosphorylation of RyR2 by PKA .

24. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 ⑵In addition, β-adrenoceptor blockers might improve the energy balance in failing hearts, which are typically energy starved and depleted of high-energy phosphate

25. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 ⑶the use of β-blockade may inhibit the deleterious effects of β1-AR signaling on the myocardium while simultaneously reversing receptor desensitization.

26. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 • Indeed, chronic β-blockade has been shown to decrease the expression of β-ARK1 in the heart, reversing desensitization and maintaining or even increasingβ-AR density

27. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 • ⑷降低NE浓度，减轻儿茶酚胺对心肌的毒性 • ⑸有效抑制交感神经兴奋所致的心律失常 • ⑹阻止并逆转心室重塑

28. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 2.Reducing noradrenaline release The pro-drug Nolomirole acts as a selective presynaptic agonist for dopaminergic (DA2) receptors and α2-adrenoceptors. Stimulation of these receptors reduces noradrenaline release .

29. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 3.inhibiting activity of G-protein-coupled receptor kinase Increased activity of G-protein-coupled receptor kinase (GRK, or β-ARK) contributes to desensitization ofβ-adrenoceptors in failing hearts .

30. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 • Several experimental studies using the C terminus of GRK2 (also known as β-ARKct) as a dominant-negative approach seem to support this theory .The β-ARKct peptide inhibits GRK-mediated β-adrenoceptor phosphorylation,as well as generalized Gβγ signalling, and overexpression of GRK2 has led to improved contractility in animal models of HF .

31. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 • Williams (2004) 首次报道了抑制βARK1 治疗人的HF获得成功。 利用Ad 介导的βARK1ct 的过度表达,显著减少患者衰竭的左心室心肌细胞中已增高的βARK1 活性,改善患者心脏的收缩功能和对βAR 的反应性。

32. 二.β-肾上腺素能受体与CHF治疗 • 过度表达βARK1ct 可以增强心肌收缩力,而且延长HF 动物的生存期。一方面,说明了βARK1 对心功能的影响,另一方面,为HF 治疗提供了新的思路,即采用基因治疗手段,通过抑制βARK1 来治疗HF。

33. 小结 • β1-AR和β2-AR在心肌细胞中有着不同的信号传导途径因而具有不同的功能，使得他们在CHF过程中表达产生不同变化。 • β-AR在CHF起着重要作用，也为CHF治疗，选择用药和研究提供了方向。

34. 谢 谢