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病 毒 性 乙 型 肝 炎 首都医科大学 附属北京佑安医院

病 毒 性 乙 型 肝 炎 首都医科大学 附属北京佑安医院 王曙照. 病毒性肝炎现状. 病毒性肝炎在我国各类传染病中 发病率最高. 我国乙肝病毒感染者逾 1.2 亿  10%. 乙型肝炎患者近 3 千万. 每年近 30 万 人死于肝炎或肝癌 北京市人口 7 ％为慢性 HBV 感染. 乙 肝. 乙型病毒性肝炎. （一）病原学. HBV 属 嗜肝 DNA 病毒. 土拨鼠肝炎病毒（ WHV ）

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病 毒 性 乙 型 肝 炎 首都医科大学 附属北京佑安医院

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Presentation Transcript

  1. 病 毒 性 乙 型肝 炎 首都医科大学 附属北京佑安医院 王曙照

  2. 病毒性肝炎现状 病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高 我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10% 乙型肝炎患者近3千万 每年近 30万 人死于肝炎或肝癌 北京市人口7％为慢性HBV感染

  3. 乙 肝 乙型病毒性肝炎 （一）病原学 HBV属 嗜肝DNA病毒 土拨鼠肝炎病毒（WHV） 地松鼠肝炎病毒(GSHV) 鸭乙型肝炎病毒（DHBV）

  4. HBV感染的严重性 世界上 20亿人 感染过 HBV 约 4亿 慢性HBV感染者 75% 为亚洲人 25-33%患肝硬化或肝癌 每年约100万人死于HBV感染 人类死亡原因的第9位 其中50-85%为中国人

  5. HBV历史 • 1965年Blumberg—澳大利亚抗原 • 1970年Dane---Dane颗粒(HBV颗粒） • 1973年Kaplan---DNA聚合酶 • 1974-75年Summers---阐明病毒的分子结构 • 1978-80----发展了嗜肝DNA病毒科 脱氧核糖核酸

  6. 1. HBV形态结构 大球形颗粒（Dane颗粒） 小球形颗粒 管形颗粒

  7. 乙 肝 病 毒

  8. 乙型肝炎病毒（电镜） • DANE氏颗粒直径42NM 核心直径27NM

  9. 乙肝病毒模式图 • 显示DANE氏颗粒 管型颗粒 小球形颗粒

  10. ● Dane颗粒:42nm,完整的HBV颗粒 ●小球形颗粒：直径22 nm 数量最多 ●管形颗粒：22×40～400 nm 后两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。 “空心汤团”

  11. 乙 肝 3. HBV血清标志物及其临床意义 （1）HBsAg 曾用名：HA、澳抗 ●出现时间：HBV感染后1～6个月（潜伏期） 平均70天。 ●持续时间： 急性自限性肝炎：6个月内可消失 慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性

  12. 乙 肝 ●HBsAg 有抗原性而无传染性 HBsAg HBV 整合 S 基因 肝细胞 DNA “空心汤团” 持续表达 adr ●HBsAg 的亚型 长江以北 adw 长江以南 ayr 新疆、西藏、内蒙等 ayw

  13. 乙 肝 （2）抗-HBs ●出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后 （窗口期） ●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体） 其出现标志着HBV感染进入恢复期 ●抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。

  14. HBsAg: 高滴度－高复制水平(病毒感染间接证据）。 低滴度－感染恢复期或病变高度活动,病毒 和抗原已被部分清除。 病毒变异－HBsAg抗原性改变。 抗HBs:感染趋向恢复。为保护性抗体。

  15. （3） HBeAg 病毒复制：常与DNA一致,HBeAg＋慢 乙肝多病变活动.阴性未必示病毒不复制。 生物学意义：靶抗原之一, HBe /cAg 与HLA－I协同，诱导宿主免疫应答。 免疫调节：阻断CTL对HBc相关表位的 免疫活性。引起新生儿免疫耐受。成人 期，HB将免疫攻击由感染的肝细胞转移 开,高感染低应答状态。

  16. 乙 肝 （4）抗-HBe ●出现时间：随着HBeAg的消失而出现 ●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低 抗-HBe阳性者中，16.3%～30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关 易加重病情、易演变为肝硬化 α-干扰素疗效亦较差

  17. （5）HBcAg 乙 肝 ●HBcAg存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒 核心中，抗原性极强，是HBV的结构蛋白。 一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc 持续时间：6～18个月 窗口期。 （6）抗-HBc 抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性 HBcAg的免疫原性最强 可终身阳性

  18. 抗HBc 产生早、持久、有较高的血清水平。 IgM抗体－初次应答.是感染后较早出现抗体, 高滴度或进行性增高－诊断急性乙肝金标准,或 可鉴别急、慢性HBV感染 IgG抗体－继发应答,为特异性反应,表示目前或 过去已暴露于HBV.高滴度－现行感染,常与HBsAg 并存；低滴度抗HBc－过去感染,常与抗HBs并存

  19. 抗HBe 与抗HBc异同 HBe抗体存在时间短于抗HBc。 抗HBc有IgM IgG IgA型 HBe抗体IgG一种 HBe抗体是特异抗体 抗HBc特异或非特异

  20. 乙 肝 （6）HBV DNA 是病毒复制和有传染性最直接的证据 检测方法：斑点杂交法、PCR法 （7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶 也是直接反应病毒复制的指标之一 （8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志 HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水 平，并对宿主癌基因可能有激活作用。

  21. 乙 肝 ●介绍三个概念 ① “两对半” 乙肝五项 HBVm ② 血清抗原—抗体转换率：HBeAg 抗-HBe ③ 大三阳，小三阳 常用转阴指标：血清HBeAg抗原—抗体 转换率 HBV DNA 阴转率

  22. e血清转换是HBV感染的转换点. 表明由免疫耐受转为免疫激活;由病毒复制趋于复制静止;由病变活动趋于稳定。 HBeAg－/抗HBe－慢乙肝的感染状态: 可为病毒清除但无抗HBe应答;或病毒一时减少,e抗原可再现;前C 变异不合成HBeAg.

  23. 乙 肝 4. HBV感染的常用研究模型 ●HBV人工培养尚未成功 ●HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩 ●HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞 ●转基因动物：转基因鼠 ●其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型

  24. 乙型肝炎病毒的抗原抗体系统 1.HBsAg---表面抗原 2.HBsAb---表面抗体 3.HBeAg---e抗原 4.HBeAb---e抗体 5.HBcAb---核心抗体 俗称两对半或 乙肝五项 澳抗 大、小三阳是按数字顺序而定

  25. 急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAg--表面抗原 HBV感染标志， 有抗原性，而无传染性 出现时间：最早1-2周， 最迟11-12周 持续时间： 1~6周，最 长20周 存在部位：各种体液和分泌物中如血液、 唾液、尿液等等 血清亚型：共10个亚型adr， adw，ayr, ayw D,y及r,w—两对抗原决定族为亚型特异性，仅诱导本亚型的保护性免疫 a--抗原决定族为群特异性，诱导所有亚型的保护性免疫

  26. 急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAb---表面抗体 保护性抗体 出现时间：HBsAg阴转后，疾病的恢复期出现。 持续时间：10年 意义： 对同亚型的HBV再感染有免疫力

  27. 急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 PreS1 PreS2 抗PreS1：潜伏期（+） 抗PreS2：急性期（+），有清除HBV作用 抗原 紧接着HBsAg出现于血液中

  28. 急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBeAg---e抗原 • 出现时间：稍后于HBsAg,消失较早 • 临床意义：1.与DNAP和HBVDNA密切相关， 是HBV复制和传染性的标志 2.若出现前C 基因变异，病毒继复 制，但 不能产生HBeAg 是一种可溶性蛋白，一般见于 HBsAg阳性血清

  29. 急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBeAb—e抗体 • 出现时间：HBeAg阴转，与抗 HBs同时出现 持续1-2年 • 临床意义： 1、病毒复制减少、传染性降低 2、长期存在，提示HBVDNA已与 宿主DNA整合

  30. 急性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBV复制标记 HBcAg—核心抗原 存在部位：受感染的肝细胞核内 血液中的HBV颗粒，经处理后亦可检出 条件所限，临床不做此检查

  31. 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 急性 HBcAb—核心抗体 • 出现时间：HBsAg出现后3-5周 • 临床意义：低水平HBV感染时，血清中可单 独出现 • 抗HBc-IgM：1、乙型肝炎急性期 2、慢性肝炎急性发作期 • 抗HBc-IgG： 1、低滴度--既往感染的标志， 2、高滴度--HBV活动复制 Window phaseHBsAg（-），抗HBs未出现 仅抗HBc（+）或伴抗HBe（+）

  32. 慢性 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAg 抗-HBc 滴度 HBeAg 抗-HBe 10 0 1 2 3 4 5 6 月 1 5 年 病期 + HBsAg HBsAg HBeAg HBeAb HBcAb + + + + +

  33. HBV DNA 病毒感染最直接、特异、灵敏的指标 游离型HBVDNA:与HBeAg几乎同时出现于血液中 整合型HBVDNA：慢性HBV感染时可整合到肝细胞基因组中

  34. DNA聚合酶（DNAP) 具有逆转录酶活性，直接反应病毒复制能力的指标 HBxAg 病毒复制的标志 具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水 平，并对宿主癌基因可能有激活作用。 此两项不作临床常规检查

  35. 滴度 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAg 急性 HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb IgG -IgM 窗口期 0 1 2 3 4 5 6 12 24 病期 HBsAg HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb + + + + + + + + + 潜伏期、急性期 恢复期 恢复后期 窗口期

  36. 滴度 HBsAg 时间(月） o 1 2 3 4 5 6 12 24

  37. 滴度 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAg HBsAb 时间(月） o 1 2 3 4 5 6 12 24

  38. 滴度 HBsAg 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAb HBeAg 时间(月） o 1 2 3 4 5 6 12 24

  39. 滴度 HBsAg 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAb HBeAg 抗HBe 时间(月） o 1 2 3 4 5 6 12 24

  40. 滴度 HBsAg 乙型肝炎病毒抗原抗体系统 HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb IgG -IgM 窗口期 时间(月） o 1 2 3 4 5 6 12 24

  41. 慢性HBV感染血清学变化 HBeAg ＋＋－－－ 抗HBe － －＋＋＋ HBV DNA ＋＋＋，变异 － 免疫状态耐受 活动活动 静止 传染性高 中 中 低

  42. 乙 肝 （二）流行病学 1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者 2. 传播途径： 最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物 性传播：不少见。 水平传播 密切接触：有可能 饮食传播：可能性小。

  43. 乙 肝 主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触 垂直传播 经胎盘及生殖细胞传播：有可能 医源性传播 输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格 垂直传播是我国HBV感染的主要模式

  44. 乙 肝 3. 易感人群 （1）感染者年龄高峰：低发病区：20～40岁 高发病区：4～8岁 （2）男女感染率相近，但发病者男多于女 （3）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。 （4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久 免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。

  45. 乙 肝 4. HBV感染的地理分布 ●高流行区:我国、东南亚,HBsAg携带率8－20％ ●中流行区:东欧,日本，前苏联HBsAg携带 率2－7％ ●低流行区:西欧,澳大利亚，HBsAg携带率 0.2-0.5％

  46. 乙 肝 （三）发病机理 1. HBV进入肝细胞的过程： HBV PHSA 肝细胞 PHSA受体,IL-6?

  47. 前基RNA 乙 肝 2. HBV在体内的复制过程 是一个逆转录过程 cccDNA HBV DNA 3. HBV损伤肝细胞的机理 以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞 致病性 三类淋巴细胞参与 NK细胞：不需致敏 CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg 抗-LSP 抗体依赖性淋巴细胞 （ADCC） 自身免疫 抗-LKM

  48. 乙 肝 病 毒 复 制 周 期

  49. 细胞中HBV感染的过程

  50. 静止性肝硬化 痊愈 痊愈 慢性携带者 肝硬化 死亡 乙 肝 （四）临床特点 1. 潜伏期：1～6个月 2. 临床类型： 死亡 肝癌 肝硬化 急性肝炎 慢性乙肝

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