Imunoglobulina Subcutânea Facilitada: a nova geração de tratamento das IDPs

1. Imunoglobulina Subcutânea Facilitada: a nova geração de tratamento das IDPs DrAntonioCondino Neto – CRM 51204/SP Professor Titular do Departamento de Imunologia – ICB - USP

2. CONFLITO DE INTERESSES • Speaker : Shire, CSL Behring, LFB, Grifols, Kedrion, Octapharma, Novartis, Roche, GSK • Grants: Shire, CSL Behring

3. Hialuronidase Humana Recombinante (rHUPH20) Histórico e Mecanismo de Ação

4. O ácido hialurônico limita o volume a ser administrado através da via SC • Ácido Hialurônico e outros componentes formam uma matriz que 1-3 • Confina as infusões de SCIG convencional a uma área limitada • Limita absorção de IG nos vasos linfáticos e capilares • Reduz a biodisponibilidade (em relação à IVIG) • IG (amarelo) • Capilar (azul) • Ácido Hialurônico (roxo) • Vasos linfáticos (verde) • O volume passível de infusão por local para SCIG convencional é limitado (geralmente 15-30 mL) e requer múltiplos locais de infusão semanalmente ou quinzenalmente em vez de uma única infusão IV mensal 4 Ilustração adaptada de Frost 2007. 1. Bookbinder LH, et al. J Control Release. 2006;114(2):230-241. 2. Misbah S, et al. ClinExpImmunol. 2009;158(Suppl 1):51-59. 3. Frost GI. Expert Opin Drug Deliv. 2007;4(4):427-440. 4. Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957.

5. Hialuronidase Humana Recombinante:Despolimeriza o Ácido Hialurônico Localmente, Rapidamente e Reversivelmente • A Hialuronidase Humana Recombinante reduz as restrições de infusão causadas pelo Ácido Hialurônico, permitindo 1,2,3 • Volumes até 20 vezes maiores • Infusões até 10 vezes mais rápidas O Ácido Hialurônico é rapidamente sintetizado novamente. A permeabilidade normal do tecido é totalmente restaurada dentro de 24 a 48 horas1 • 1. Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957. • 2. Bookbinder LH, et al. J Control Release. 2006;114:230-241. • 3. HYLENEX recombinant (hyaluronidase human injection) Prescribing Information. Halozyme Therapeutics, Inc; 2012.

6. Estudos Clínicos de HyQvia

7. Estudos Clínicos de HyQvia¹-­­­­­­­­⁴­­­ Eficácia, tolerância, farmacocinética e segurançaem longo prazo de HyQviaforam avaliadas num estudo pivotal de fase 3 e num estudo de extensão em longo prazo1,4. • 1. NIH. ClinicalTrials.gov. Study 160603. NCT00814320, • 2. NIH. ClinicalTrials.gov. Study 160902. NCT01175213, • 3. Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957, • 4. Wasserman RL, et al. J ClinImmunol (2016) 36:571–582

8. Estudo Pivotal: Medidas de Resultado­­ Desfecho Primário1,2 Eficácia: Taxa anual de infecções bacterianas agudas graves validadas (IBAGV): • Bacteremia/sepse • Meningite bacteriana • Osteomielite/artrite séptica, • Pneumonia bacteriana • Abcessos viscerais causados por bactérias → Hipótese: O tratamento com HYQVIA estáassociado com uma taxa de IBAGV porpaciente-ano <1 As medidas de resultado foram compartilhadas pelo estudos Pivotal e de Extensão Os dados não foram suficientes para estabelecer a segurança e eficácia de HyQvia em pacientes <18 anos de idade. • HyQvia = Imunoglobulina Humana Normal 10% e Hialuronidase Humana Recombinante 1. Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957. 2. Wasserman RL. Immunotherapy. 2014;6(5):553-567.

9. Desenho dos Estudos Clínicos de HyQvia1,2 160603 (Estudo Pivotal – Fase 3) 160902 (Extensão) * Período 1 IGIV 10% Cada 3 a 4 semanas Período 2 HyQvia Cada 3 a 4 semanas 3 meses Média de ~19 meses de HYQVIA 14 a 18 meses Pacientestratados com ImunoglobulinaIntravenosa 10% (Kiovig) N=56 Pacientes do estudo 160601 Previamente tratados com IGIV 10% e IGSC N=31 Pacientes que concluíram o estudo Pivotal tiveram a opção de participar do ESTUDO de EXTENSÃO N=66 Braço 2 * A exposição ao componente rHuPH20 de HyQvia foi descontinuada após aproximadamente 3 anos, em julho de 2012, devido a um pedido da FDA de dados pré-clínicos adicionais sobre o possível impacto dos anticorpos que se ligam à rHuPH20. Os pacientes foram acompanhados por mais 24-48 semanas enquanto recebiam tratamento IV ou SC convencional. Os dados não foram suficientes para estabelecer a segurança e eficácia de HyQvia em pacientes <18 anos de idade. 1. Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957. 2. Wasserman RL. Immunotherapy. 2014;6(5):553-567.

10. Estudo Pivotal: Dados Demográficos1 1. Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957.

11. Estudo Pivotal: Resultados de Eficácia1 • Durante o Estudo Pivotal, 2 IBAGV ocorreram com HYQVIA (foram todos casos de pneumonia tratados com antibióticos por via oral) • 1 IBAGV (pneumonia) ocorreu durante o escalonamento de dose (ramp-up) HyQvia [Imunoglobulina Humana Normal 10% e Hialuronidase Humana Recombinante 1. Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957.

12. Estudo Pivotal: Resultados de Eficácia1 . • HyQvia = Imunoglobulina Humana Normal 10% e Hialuronidase Humana Recombinante 1. Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957.

13. Estudo Pivotal: Farmacocinética1,2 Valoresmédios de para HYQVIA vs IGIV* eIGSC convencional† 25 20 Ajuste de Dose 15 IGIV 100% Ig (g/L) HYQVIA 108% IGSC Convencional137% 10 5 0 Dia IGSC, a dose semanalfoiextrapolada para 21 dias • Menorpico de Ig vs IGIV com o mesmointervalo de dose (a cada 4 semanas) • A dose 108% de HyQvia foi considerada bioequivalente pelo FDA(biodisponibilidadedeveestardentro do limite de bioequivalência, 80%-125%). *IGIV e HYQVIA forammedidas a cada 4 semanas;†IGSC foimedidaemumasemana;HyQvia = Imunoglobulina Humana Normal 10% e Hialuronidase Humana Recombinante; Ig=Imunoglobulina; IGIV= Imunoglobulinaadministradapor via intravenosa; IGSC=Imunoglobulinaadministradapor via subcutânea 1. Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957 2. Wasserman RL, et al. J ClinImmunol (2016) 36:571–582 28 0 21 14 7

14. Estudo Pivotal: Segurança1 • EAs Temporalmente Associados Ocorrendo Durante ou Dentro de 72 Horas da Infusão, Independente da Causalidade em 5% dos Indivíduos 0,15 0,14 • Não foram relatados EAs sérios relacionadas ao HyQvia • 2 EA sistêmicos graves foram enxaqueca e dor oral 0,13 0,12 0,11 Taxa de EAs por Infusão 0,10 0,09 0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 • HyQvia foi associado a menos EAs sistêmicos em relação ao tratamento com IGIV 0,02 Os dados não foram suficientes para estabelecer a segurança e eficácia de HyQvia em pacientes < 18 anos de idade. 0,01 IGIV (10%) (n=365 infusões) 0 1. Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957 HyQvia (n=1129 infusões)

15. Estudo Pivotal: Tolerabilidade1 • 94% (78/83) dos pacientes mantiveram o mesmo intervalo de administração com HYQVIA em relação à administração de IGIV • 97,7% das infusões de HYQVIA sem redução, interrupção ou descontinuação da velocidade de infusão • 1,09 locais de infusão medianos por mês foram obtidos para todos os pacientes com HyQvia HyQvia = Imunoglobulina Humana Normal 10% e Hialuronidase Humana Recombinante;; IGIV = Imunoglobulinaadministradapor via intravenosa . 1. Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957.

16. Estudos Pivotal e de Extensão:Análise Combinada

17. Estudos Pivotal e de Extensão: Análise Combinada1,2 Taxa de Infecções Bacterianas Agudas Graves Validadas (IBAGVs) • 2 IBAGV (pneumonia), ocorreramem 2/66 pacientetratados com HYQVIA no estudo de Extensão1,2 • A Taxa annual de IBAGV foi 0.020 (limite superior de IC 99%: 0.045)1,2 Taxa Global de Infecções • A taxa global de infecções por paciente-ano foi estável durante ambos os estudos pivotal e de extensão: 2,99 (IC de 95%: 2,60-3,92).1-3 HyQvia [Imunoglobulina Humana Normal 10% e Hialuronidase Humana Recombinante • 1. Wasserman RL, et al. J ClinImmunol (2016) 36:571–582. • 2. Melamed I, et al. 2014 AAAAI Annual Meeting. San Diego, CA. • 3. Wasserman RL, et al. Immunotherapy. 2014;6(5);553-567. • 4. Privigen Prescribing Information. CSL Behring AG; 2013.

18. Estudos Pivotal e de Extensão: Análise Combinada1,2 • A taxa de RAs locais apresentou redução ao longo do tempo enquanto a taxa de RAs sistêmicas permaneceu relativamente constante.1,2 • Não foram observadas alterações clínicas na pele ou tecido subcutâneo até ~3,5 anos de exposição e englobando 188 pacientes-ano1,2 * Os indivíduos que concluíram ambos os estudos (exclui qualquer indivíduo que se retirou durante qualquer um dos estudos).. • 1.Wasserman RL. Immunotherapy. 2014;6(5):553-567. • 2. Wasserman RL, et al. Immunotherapy. 2016;8(10):1175-1185.

19. Estudos Pivotal e de Extensão: Análise Combinada1-3 Duas infusões do mesmo paciente foram excluídas da análise: este paciente não conseguiu completar as infusões em casa devido a problemas técnicos com a bomba de infusão. Portanto, o tratamento precisou ser concluído na clínica e, portanto, a duração total do tempo de infusão foi relatada como 44,63 horas para a infusão número 20 e 20,33 horas para a infusão número 21. • Nos estudos pivotal e de extensão, mais de 97% das infusões (2669/2729) foram concluídas sem reduzir a velocidade ou interromper ou descontinuar a infusão devido a uma reação adversa local ou sistêmica2 HyQvia [Imunoglobulina Normal Humana 10% com Hialuronidase Humana Recombinante]. IVIG = imunoglobulina administrada via intravenosa. • 1.Wasserman RL, et al. J Allergy ClinImmunol. 2012;130(4):951-957. • 2. Wasserman RL, et al. Immunotherapy. 2014;6(5);553-567 • 3. Wasserman RL, et al. J ClinImmunol (2016) 36:571–582

20. Caso 1 • Sexo feminino, 48 anos de idade • Histórico familiar/social: caucasiana, advogada, de Manaus • Exame físico: 1,76 m, peso 76 kg • Diagnóstico: Deficiência específica de anticorpo e autoimunidade • Plexite braquial (Síndrome de Parsonage-Turner) • Uveíte posterior/esclerite • Síndrome Sicca • Tiroidite de Hashimoto • Carcinoma tireoide papilar • Sinusite crônica, infecções respiratórias recorrentes • Líquen plano—língua e pernas • Estomatite recorrente • Fenômeno de Raynaud • Tromboflebite Fotos e informaçõescedidasporDr Antonio CondinoNeto

21. Caso 1 InformaçõescedidasporDr Antonio CondinoNeto

22. Caso 1 InformaçõescedidasporDr Antonio CondinoNeto

23. Caso 1 FotoscedidasporDr Antonio CondinoNeto

24. Caso 1 Exemplo de escalonamento de dose de HyQvia Ramp-Up 30 g (300 mL) de IG a cada 4 semanas InformaçõescedidasporDr Antonio CondinoNeto

25. Caso 1 Após a infusão 3 diasapós a infusão FotoscedidasporDr Antonio CondinoNeto

26. Caso 1 Após a infusão 2 diasapós a infusão 3 diasapós a infusão 4 diasapós a infusão CONFIDENCIAL – SOMENTE INTERNO FotoscedidasporDr Antonio CondinoNeto

27. Caso 1 Apósinfusão 1 diaapósinfusão 4diasapósinfusão FotoscedidasporDr Antonio CondinoNeto

28. Caso 1 Apósinfusão 1 diaapósinfusão 3 diasapósinfusão 8 diasapósinfusão FotoscedidasporDr Antonio CondinoNeto

29. Caso 1 • Resultados em curto prazo após a troca para HyQvia: controle de infecções • Satisfação do paciente InformaçõescedidasporDr Antonio CondinoNeto

30. HyQvia™imunoglobulina humana normal • INDICAÇÕES: • Terapia de reposição em adultos nos seguintes casos: • • Síndromes de imunodeficiência primária com produção de anticorpos alterada; • • Hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções bacterianas recorrentes em doentes com leucemia linfocítica crônica, nos quais os antibióticos profiláticos não tiveram sucesso ou são contraindicados; • • Hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções bacterianas recorrentes em pacientes com mieloma múltiplo. • • Hipogamaglobulinemia em pacientes pré e pós transplante de células tronco hematopoiéticas alogênicas (TCTH). • CONTRAINDICAÇÕES: • Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do produto. • Hipersensibilidade a imunoglobulinas humanas, principalmente nos casos muito raros de deficiência de IgA, quando o paciente possui anticorpos contra IgA. • Hipersensibilidade sistêmica à hialuronidase ou hialuronidase humana recombinante. • HYQVIA não deve ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular. • ADVERTÊNCIAS: A velocidade de infusão recomendada descrita no Modo de Usar deve ser respeitada. Os pacientes devem ser atentamente monitorados e cautelosamente observados quanto a quaisquer reações adversas por todo o período de infusão, particularmente pacientes que iniciam a terapia. • Determinadas reações adversas poderão ocorrer mais frequentemente em pacientes que recebem imunoglobulina humana normal pela primeira vez ou, em casos raros, quando o produto imunoglobulina humana normal é trocado ou quando o tratamento foi interrompido por um período prolongado. • Não foram observadas alterações cutâneas crônicas nos estudos clínicos. Os pacientes devem ser lembrados a relatar qualquer inflamação crônica, nódulos ou inflamação ocorrida no local de infusão com duração superior a poucos dias. • Hipersensibilidade a IG a 10%: Reações reais de hipersensibilidade são raras. Estas podem ocorrer particularmente em casos muito raros de deficiência de IgA com anticorpos anti‑IgA, e estes pacientes devem ser tratados com cautela. O componente IG a 10% do produto medicinal contém quantidades de traço de IgA (o teor máximo é de 140 microgramas/mL). • Raramente, a imunoglobulina humana normal poderá induzir uma redução da pressão arterial com reação anafilática, mesmo em pacientes que toleraram tratamento anterior com imunoglobulina humana normal. • Caso um paciente apresente risco elevado para quaisquer reações alérgicas, o produto deverá ser administrado apenas se houver tratamento de suporte disponível para reações de risco à vida. • Os pacientes devem ser informados sobre os sinais iniciais de anafilaxia/hipersensibilidade (pápulas, prurido, urticária generalizada, opressão torácica, respiração ruidosa e hipotensão). • Dependendo da gravidade da reação associada e prática clínica, a pré-medicação poderá impedir este tipo de reação. • Em caso de anafilaxia ou hipersensibilidade grave conhecida à imunoglobulina humana, esta deverá ser anotada nos registros do paciente.

31. HyQvia™imunoglobulina humana normal • Possíveis complicações podem ser frequentemente evitadas ao se garantir que: • Os pacientes não sejam sensíveis à imunoglobulina humana normal, infundindo lentamente o produto na primeira vez. • Os pacientes sejam cautelosamente monitorados quanto a quaisquer sintomas por todo o período de infusão. Em particular, os pacientes não tratados anteriormente com imunoglobulina humana normal, pacientes transferidos de um produto alternativo ou quando tiver havido um intervalo longo desde a infusão anterior devem ser monitorados durante a primeira infusão e pela primeira hora após a primeira infusão, para detectar possíveis sinais adversos. Todos os demais pacientes devem ser observados por no mínimo 20 minutos após a administração. • Quando o tratamento for administrado em casa, o apoio de outra pessoa responsável deverá estar disponível para tratamento de reações adversas ou para contatar auxílio em caso de ocorrência de uma reação adversa séria. Pacientes em auto tratamento domiciliar e/ou seu tutor também deverão ser treinados para detectar os sinais iniciais de reações de hipersensibilidade. • Em caso de reação adversa, a velocidade de administração deverá ser reduzida ou a infusão interrompida. O tratamento necessário depende da natureza e gravidade da reação adversa. Em caso de choque, o tratamento clínico padrão para choque deverá ser implementado. • Hipersensibilidade à hialuronidase: Qualquer suspeita de reações alérgicas ou semelhantes às anafiláticas após a administração de hialuronidase humana recombinante exige descontinuação imediata da infusão e o tratamento clínico padrão deverá ser administrado, se necessário. • Disseminação de infecções localizadas: O medicamento não deve ser infundido em área infectada ou agudamente inflamada ou próxima desta, devido ao risco de disseminação de uma infecção localizada. • Reações relatadas com a administração intravenosa de imunoglobulinas: Eventos tromboembólicos (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolismo pulmonar), disfunção/insuficiência renal, síndrome de meningite asséptica e hemólise foram observados com a administração intravenosa de IG a 10% e não podem ser descartados com o uso de HYQVIA. • Eventos trombóticos e hemólise também foram relatados em associação à administração subcutânea de produtos à base de imunoglobulina. • Eventos trombóticos • Caso um paciente apresente fatores de risco conhecidos, ou seja, faz parte de um grupo de risco para eventos tromboembólicos (como idade avançada, hipertensão, diabetes mellitus e histórico de vasculopatia ou episódios trombóticos, pacientes com distúrbios trombofílicos adquiridos ou hereditários, pacientes com períodos prolongados de imobilização, pacientes gravemente hipovolêmicos, pacientes com doenças que aumentam a viscosidade sanguínea), estes fatores deverão ser anotados nos registros do paciente. A avaliação basal de todos os fatores de risco, incluindo viscosidade, deverá ser considerada para os pacientes em risco. • Os pacientes devem ser informados sobre os primeiros sintomas de eventos tromboembólicos, incluindo dispneia, dor e edema de um membro, déficits neurológicos focais e dor torácica, e deverão ser aconselhados a contatar seu médico imediatamente após o início dos sintomas. • Os pacientes devem ser suficientemente hidratados antes do uso de imunoglobulinas.

32. HyQvia™imunoglobulina humana normal Anemia hemolítica: Produtos à base de imunoglobulina poderão conter anticorpos do grupo sanguíneo que poderão atuar como hemolisinas e induzir revestimento in vivo dos eritrócitos com imunoglobulina, causando uma reação antiglobulina direta positiva (teste de Coomb) e, raramente, hemólise. Anemia hemolítica poderá se desenvolver subsequentemente à terapia com imunoglobulina devido ao aumento do sequestro de eritrócitos (RBC). Produtos à base de imunoglobulina deverão ser monitorados quanto aos sinais clínicos e sintomas de hemólise. Insuficiência renal aguda: Casos de insuficiência renal aguda foram relatados em pacientes que recebem terapia com imunoglobulina intravenosa. Na maior parte dos casos, os fatores de risco foram identificados, como insuficiência renal preexistente, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, produtos medicinais nefrotóxicos concomitantes e idade superior a 65 anos. Em caso de comprometimento renal, a descontinuação da administração deverá ser considerada. Apesar de estes relatos de disfunção renal e insuficiência renal aguda terem sido associados ao uso de muitos dos produtos licenciados com imunoglobulina intravenosa contendo diversos excipientes, como sacarose, glicose e maltose, os que contêm sacarose como estabilizante representaram uma parcela desproporcional do número total. Em pacientes em risco, o uso de produtos à base de imunoglobulina que não contenham estes excipientes poderá ser considerado. HYQVIA não contém sacarose, maltose ou glicose. Síndrome de meningite asséptica (SMA): Síndrome de meningite asséptica teve ocorrência relatada em associação ao tratamento com imunoglobulina intravenosa. A descontinuação do tratamento com imunoglobulina intravenosa resultou na remissão de SMA em vários dias sem sequelas. A síndrome geralmente se inicia no período de várias horas a 2 dias após o tratamento com imunoglobulina intravenosa. Estudos do fluido cerebrospinal são frequentemente positivos com pleocitose até vários milhares de células por mm3, predominantemente a partir da série granulocítica, e níveis elevados de proteína até várias centenas de mg/dL. SMA poderá ocorrer mais frequentemente em associação ao tratamento de dose elevada (2 g/kg) com imunoglobulina intravenosa. Informação sobre alguns dos componentes: HYQVIA não contém açúcares. O componente IG a 10% contém quantidades traço de sódio. Hialuronidase humana recombinante contém 0,16 mmol (3,68mg) de sódio por mL, com dose diária máxima de aproximadamente 120mg. Isso deverá ser considerado para pacientes em dieta controlada de sódio. Informações sobre a segurança com relação a agentes transmissíveis: Imunoglobulina humana normal e albumina sérica humana (estabilizante da hialuronidase humana recombinante) são produzidas a partir do plasma humano. As medidas padrão para prevenção de infecções resultantes do uso de produtos medicinais preparados a partir do sangue ou plasma humano incluem a seleção de doadores, teste de doações individuais e pools de plasma quanto a marcadores específicos de infecção e inclusão de etapas eficazes de fabricação para a inativação/retirada de vírus. Apesar disso, quando produtos medicinais preparados a partir do sangue ou plasma humano são administrados, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser totalmente descartada. Isto também se aplica a vírus desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos. As medidas adotadas são consideradas eficazes para vírus envelopados, como vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV), e para os vírus não envelopados de hepatite A (HAV) e parvovírus B19. Há evidências clínicas promissoras em relação à ausência de transmissão de hepatite A ou parvovírus B19 com imunoglobulinas e também se assume que o teor de anticorpos faz uma importante contribuição para a segurança viral. É fortemente recomendado que a cada vez que HYQVIA seja administrado a um paciente, o nome e o número de lote do produto sejam registrados para manutenção de uma associação entre o paciente e o número de lote do produto.

33. HyQvia™imunoglobulina humana normal Gravidez: A segurança de HYQVIA para uso na gestação humana não foi estabelecida em estudos clínicos controlados e, portanto, deverá ser administrado com cautela a gestantes e lactantes. Produtos com Ig SC demonstraram atravessar a placenta, crescentemente durante o terceiro trimestre. A experiência clínica com imunoglobulinas sugere que não deverão ser esperados efeitos deletérios durante a gestação ou no feto e neonato. Foram realizados estudos de toxicologia do desenvolvimento e reprodutora com hialuronidase humana recombinante em camundongos e coelhos. Nenhum efeito adverso na gestação e desenvolvimento fetal foi associado a anticorpos anti-rHuPH20. Nestes estudos, os anticorpos maternos contra hialuronidase humana recombinante foram transferidos à prole in utero. Os efeitos dos anticorpos contra o componente hialuronidase humana recombinante de HYQVIA no embrião humano ou no desenvolvimento do feto humano são atualmente desconhecidos. Lactação: Imunoglobulinas são excretadas no leite, e poderão contribuir para a proteção de neonatos contra patógenos que apresentem porta de entrada pela mucosa. Fertilidade: Atualmente não há dados de segurança clínica disponíveis para HYQVIA sobre fertilidade. A experiência clínica com imunoglobulinas sugere que não deverão ser esperados efeitos deletérios de IG a 10% na fertilidade. Estudos em animais não indicam efeitos deletérios diretos ou indiretos de hialuronidase humana recombinante em relação ao potencial reprodutor nas doses utilizadas para facilitar a administração de IG a 10%. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Vacinas de vírus vivos atenuados: A administração de imunoglobulina poderá comprometer por um período mínimo 6 de semanas e até 3 meses a eficácia de vacinas com vírus vivos atenuados, como sarampo, rubéola, caxumba e varicela. Após a administração deste produto, um intervalo de 3 meses deverá se passar antes da imunização com vacinas com vírus vivos atenuados. No caso de sarampo, este comprometimento poderá persistir por até 1 ano. Portanto, pacientes que recebem vacina contra sarampo deverão ter seu status de anticorpos verificados. Interferência no teste sorológico: Após a infusão de imunoglobulinas, o aumento temporário de diversos anticorpos transferidos passivamente ao sangue dos pacientes poderá resultar em resultados positivos incorretos no teste sorológico. A transmissão passiva de anticorpos a antígenos eritrocitários, por exemplo, A, B, D, poderá interferir em alguns testes sorológicos para anticorpos contra eritrócitos, por exemplo, o teste de antiglobulina direta (DAT, teste direto de Coombs). Incompatibilidades: Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros produtos medicinais. POSOLOGIA: O nível de dose poderá necessitar de individualização para cada paciente, dependendo da farmacocinética e resposta clínica. O regime de dose a seguir é fornecido como diretriz. Pacientes não tratados anteriormente com terapia com imunoglobulina A dose necessária para atingir nível mínimo de 6 g/L é da ordem de 0,4 a 0,8 g/kg/mês. O intervalo de dose para manutenção de níveis estáveis varia de 2 4 semanas. Os níveis mínimos deverão ser medidos e avaliados de acordo com a incidência de infecção. Para reduzir a taxa de infecção, poderá ser necessário aumentar a dose e almejar níveis mínimos mais elevados (> 6 g/L). Ao início da terapia, recomenda-se que os intervalos de tratamento para as primeiras infusões sejam gradualmente prolongados a partir de uma dose por semana para até uma dose a cada 3 ou 4 semanas. A dose cumulativa mensal de IG a 10% deverá ser dividida em 1, 2 semanas etc., de acordo com os intervalos de tratamento planejados com HYQVIA.

34. HyQvia™imunoglobulina humana normal Pacientes tratados anteriormente com imunoglobulina administrada por via intravenosa Para pacientes transferidos diretamente da administração intravenosa de imunoglobulina ou que tenham recebido dose intravenosa anterior que possa ser consultada, o produto medicinal deverá ser administrado na mesma dose e mesma frequência de seu tratamento anterior com imunoglobulina intravenosa. Caso os pacientes tenham recebido anteriormente regime de administração de 3 semanas, o aumento do intervalo para 4 semanas poderá ser realizado ao administrar os mesmos equivalentes semanais. Pacientes tratados anteriormente com imunoglobulina administrada via subcutânea Para pacientes que atualmente recebem imunoglobulina via subcutânea, a dose mensal inicial de HYQVIA é a mesma do tratamento subcutâneo, podendo ser ajustada para um intervalo de 3 ou 4 semanas, de acordo com o quadro clínico e a opinião do médico. Para pacientes transferidos diretamente de um tratamento com imunoglobulina administrado via subcutânea, a primeira infusão de HYQVIA deverá ser administrada uma semana após o último tratamento com a imunoglobulina anterior. REAÇÕES ADVERSAS: As reações adversas (RAs) a HYQVIA relatadas mais frequentemente foram reações locais. As RAs sistêmicas relatadas mais frequentemente foram dor de cabeça, fadiga e pirexia (febre). A maior parte destas RAs foi leve ou moderada. Imunoglobulina humana normal Reações adversas como calafrios, dor de cabeça, tontura, febre, vômito, reações alérgicas, náusea, artralgia, baixa pressão arterial e lombalgia moderada poderão ocorrer ocasionalmente. Raramente, as imunoglobulinas humanas normais poderão causar uma queda súbita na pressão arterial e, em casos isolados, choque anafilático, mesmo quando o paciente não apresentou hipersensibilidade à administração anterior. Reações locais nos locais de infusão: edema, dor, vermelhidão, tumefação, calor local, prurido, hematoma e erupção, poderão ocorrer frequentemente. Foram observados casos de meningite asséptica temporária, reações hemolíticas temporárias, aumento do nível sérico de creatinina e/ou insuficiência renal aguda com imunoglobulina humana normal. Reações tromboembólicas como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, embolismo pulmonar e trombose venosa profunda foram raramente observados com a administração IV e SC de produtos à base de imunoglobulina. Hialuronidase humana recombinante As reações adversas mais frequentes relatadas durante o uso pós-comercialização de hialuronidase humana recombinante em formulações similares administradas via subcutânea para dispersão e absorção de fluidos ou produtos medicinais administrados via subcutânea foram reações locais leves no local de infusão, como eritema e dor. Edema foi relatado mais frequentemente em associação à administração subcutânea de grandes volumes de fluido.

35. HyQvia™imunoglobulina humana normal Anticorpos contra hialuronidase humana recombinante Um total de 13 de 83 indivíduos que participaram em estudo pivotal1 desenvolveu um anticorpo capaz de se ligar à hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) no mínimo uma vez durante o estudo clínico. Estes anticorpos não foram capazes de neutralizar a hialuronidase humana recombinante. Não pôde ser demonstrada associação temporal entre as reações adversas e a presença de anticorpos anti rHuPH20. Não houve aumento na incidência ou gravidade das reações adversas em pacientes que desenvolveram anticorpos à hialuronidase humana recombinante. Informações técnicas completas: Vide Bula. MS 1.6979.0009. SAC 0800 773 8880. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Este é um resumo da bula aprovada pela ANVISA em 27/05/2018. 1Wasserman, R. L. et al. Recombinant human hyaluronidase-facilitated subcutaneous infusion of human immunoglobulins for primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol130, 951-957 e911, doi:10.1016/j.jaci.2012.06.021 (2012).

36. OBRIGADO! Perguntas?