antivirales en el tratamiento de influenza

1. ANTIVIRALES EN EL TRATAMIENTO DE INFLUENZA C�sar Cabezas S�nchez Facultad de Medicina de San Fernando UNMSM INSTITUTO NACIONAL DE SALUD

3. ANTIVIRALES CLASIFICACION POR MECANISMO DE ACCION Inhibici�n de penetraci�n a la c�lula. Ej: Amantadina, rimantadina, gammaglobulinas Inhibici�n de la s�ntesis de �cidos nucleicos. Ej: Aciclovir, ganciclovir, vidarabina, ribavirina, foscarnet Inmunomoduladores. Ej: Interferones, imiquimod, pavilizumab

5. DOS ANTIGENOS IMPORTANTES

13. INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA Se han desarrollado antivirales potentes que bloquean este paso, y hay dos aprobados para el uso en humanos: ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR. A diferencia de la Amantadina y Rimantadina, cuyo blanco es la proteina M2 de los virus influenza A, estas drogas inhiben tanto influenza A como B. El Zanamivir se aplica por v�a intranasal, puesto que su biodisponibilidad por v�a oral es baja, mientras que el oseltamivir se administra por v�a oral. Tienen adem�s de la ventaja de un mayor espectro antiviral, mejor tolerancia, y menor potencial para la generaci�n de resistencia. Tienen una mejor acci�n cuando son administrados dentro de las primeras 48 horas del inicio de los s�ntomas The Lancet,355;9206: 827 - 835, Marzo 2000

14. INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA

15. Inhibidores de la neuraminidasa Actualmente, los CDC recomiendan dos medicamentos antivirales NAI aprobados por la FDA, el oseltamivir y el zanamivir, para el tratamiento de pacientes hospitalizados con el virus de la influenza H1N1 2009. Si bien cuentan con la aprobaci�n de la FDA para el tratamiento de la influenza sin complicaciones en entornos ambulatorios, tanto el oseltamivir como el zanamivir est�n aprobados por una autorizaci�n de uso de emergencia (EUA) para el tratamiento de pacientes hospitalizados con influenza H1N1 2009 presunta o confirmada. Actualmente, no existen productos antivirales IV aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes hospitalizados con influenza. El peramivir es el primer medicamento antiviral IV que est� disponible mediante una EUA. El zanamivir IV est� disponible para ser utilizado de manera restringida a trav�s de los fabricantes

16. OSELTAMIVIR Es un NAI oral para el tratamiento de la influenza. El tratamiento temprano con oseltamivir se ha relacionado con la supervivencia de pacientes hospitalizados y gravemente enfermos por el virus de la influenza H1N1 de 2009. Se han registrado casos espor�dicos y poco frecuentes de influenza H1N1 2009 con resistencia al oseltamivir, No existe evidencia de contagio constante a nivel comunitario del virus H1N1 2009 resistente al oseltamivir en todo el mundo.

17. ZANAMIVIR Es un NAI de inhalaci�n oral y a la fecha no se han registrado casos con virus de la influenza H1N1 2009 resistente al zanamivir. Est� contraindicado en personas con enfermedad pulmonar cr�nica, y no est� aprobado para el tratamiento de la influenza en personas de <7 a�os. La formulaci�n comercial de zanamivir (polvo para inhalaci�n Relenza� que se administra con un Diskhaler) es una mezcla de sustancia activa denominada zanamivir y un portador de lactosa. No est� dise�ada ni destinada para su uso en ning�n nebulizador ni respirador mec�nico, ya que existe riesgo de que el az�car de la lactosa los obstruya, dificultando el funcionamiento adecuado de los respiradores mec�nicos.

18. PERAMIVIR El peramivir es un NAI en estudio disponible en una f�rmula IV, cuya eficacia y seguridad a�n no han sido establecidas. La FDA ha emitido una EUA para aprobar el uso del peramivir a fin de tratar a ciertos pacientes adultos y pedi�tricos con influenza H1N1 2009 presunta o confirmada por laboratorio.

19. PERAMIVIR Est� aprobado para los siguientes pacientes hospitalizados: Pacientes adultos para quienes la terapia con un agente IV es cl�nicamente apropiada, en base a uno o m�s de los siguientes motivos: el paciente no responde a una terapia antiviral oral o de inhalaci�n, o la administraci�n del medicamento por una v�a diferente a la IV (por ej.: oseltamivir enteral o zanamivir para inhalaci�n) no se cree confiable o no es factible, o el profesional cl�nico estima que la terapia IV es apropiada debido a otras circunstancias. Pacientes pedi�tricos para quienes un agente IV es cl�nicamente apropiado porque: el paciente no responde a una terapia antiviral oral o de inhalaci�n, o la administraci�n del medicamento por una v�a diferente a la IV (por ej.: oseltamivir enteral o zanamivir para inhalaci�n) no se cree confiable o no es factible

20. PERAMIVIR No existen datos disponibles de ensayos cl�nicos que gu�en el uso de medicamentos antivirales, incluyendo el peramivir, para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos de influenza presunta o confirmada. El criterio cl�nico es un factor importante a la hora de determinar qu� pacientes hospitalizados o enfermos de gravedad se ver�an beneficiados con el peramivir IV. Si se indica el tratamiento con peramivir, los pacientes hospitalizados deben continuar recibiendo terapia con un NAI disponible (oseltamivir o zanamivir) hasta despu�s de que se haya administrado la primera dosis de peramivir. No se recomienda una terapia combinada con oseltamivir o zanamivir y peramivir por sus mecanismos de acci�n coincidentes. La decisi�n de administrar un tratamiento con peramivir durante m�s de 5 d�as debe tomarse en base al criterio cl�nico y los datos virol�gicos (rRT-PCR o cultivo viral), en caso de estar disponibles.

22. SIGNOS Y SINTOMAS MAS FRECUENTES

23. FACTORES DE RIESGO Gestantes Enf. respiratorias cr�nicas: asma, EPOC, fibrosis pulmonar, bronquiectasias, neumonectomizado, c�ncer. Enfermedades metab�licas (Diabetes, obesidad) Sindrome de Down Enf. cardiovasculares Inmuno-depresi�n <5 a�os Insuficiencia Renal cr�nica Enfermedades Hep�ticas cr�nicas Enfermedades Neurol�gicas (miastenia) <19 a�os en tratamiento con aspirina Residentes de casas de reposo o de cuidado cr�nico

27. POSOLOGIA DEL OSELTAMIVIR

32. ES IMPORTANTE RESERVAR LOS ANTIVIRALES PARA CASOS ESPECIFICOS Se realiz� una b�squeda sistem�tica de la literatura para evaluar el efecto de los inhibidores de la neuraminidasa en el tratamiento de influenza no complicada . En adultos sanos, hubo una reducci�n de los s�ntomas de 0.57 d�as (95% CI -0�96 to -0�14; p=0�008 ) con oseltamivir. En pacientes con factores de riesgo, la reducci�n fue de 0.98 d�as con zanamivir y 0.74 d�as con oseltamivir. Hubo informaci�n escasa sobre las complicaciones . En vista de la potencial generaci�n de resistencia y el escaso beneficio cl�nico, no se recomienda el uso de estas drogas en adultos de poblaci�n general. Prescription of anti-influenza drugs for healthy adults: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious Diseases, Vol 9, ( 9), 537 - 545, Setiembre 2009

33. Consideraciones para el tratamiento antiviral de pacientes hospitalizados Terapia emp�rica: Los beneficios del tratamiento antiviral son mayores cuando el mismo se inicia dentro de los primeros 2 d�as de la enfermedad o tan pronto como sea posible luego del comienzo de la enfermedad. No se debe demorar el inicio del tratamiento antiviral en espera de que un laboratorio confirme el caso de influenza Un resultado negativo de pruebas como la IFI no descarta la posibilidad de infecci�n por el virus de la influenza y el tratamiento antiviral con NAI no debe impedirse si el resultado de las mismas fue negativo.

34. La neuraminidasa tiene un n�cleo rodeado por una estructura compleja

35. EXISTEN VARIAS MUTACIONES QUE CONFIEREN RESISTENCIA A INFLUENZA A

36. ESTAS MUTACIONES ACTUAN A TRAVES DE DIVERSOS MECANISMOS

37. CONSIDERACIONES ADICIONALES Normalmente, se ve que al adquirir mutaciones que confieren resistencia, estos virus pierden el �fitness� el bienestar y capacidad de reproducirse y diseminarse. Sin embargo, en �ltimos experimentos se aprecia que el �fitness� se puede mantener a pesar de algunas mutaciones espec�ficas- como la H274Y . Esto es importante porque el desarrollo de resistencia es un factor clave para determinar por cuanto tiempo una droga va a ser �til. Por ejemplo, los adamantanos (amantadina y rimantadina) ya casi no se pueden utilizar por los altos niveles de resistencia en virus A H3N2 y algunas A H1N1. Por eso los reportes en aumento de resistencia a osteltamivir en cepas A H1N1 son alarmantes. The Journal of Infectious Diseases 2010; 201:740�745

38. CONSIDERACIONES ADICIONALES Estas cepas resistentes no parecen diferir en cuanto a transmisibilidad, s�ntomas ni severidad. Se desconocen los procesos que han conducido a estas cepas resistentes y tambi�n se desconoce qu� camino tomar�n. Pero lo que s� se concluye es que existe la necesidad de tener estrategias mejores para enfrentar epidemias de influenza, que incluyan nuevos �blancos� antivirales, combinaciones de drogas, etc,.

39. CONSIDERACIONES FINALES En casos severos de neumon�a, debe administrarse adem�s del antiviral un ATB En medio de una epidemia, no es imprescindible esperar un resultado de laboratorios para iniciar el tratamiento La IFI no es �til para el diagn�stico de Influenza A H1N1.