We will provide direction and light to minds lost in the shadow of Psychiatric illnesses

1. Ricerca accademica e industriale nel 6°PQ: il Progetto Integrato GENDEP (Genome-based therapeutic drugs for depression) Enrico Domenici Molecular Psychiatry, Director Center of Excellence for Drug Discovery, Psychiatry GSK Medicines Research Centre, Verona 25 Ottobre 2006 We will provide direction and light to minds lost in the shadow of Psychiatric illnesses

2. GSK Italia: il contributo alla Ricerca • Centro ricerche di Verona • l’unico polo strategico al di fuori di USA/GB • coordina poli di ricerca in GB, Spagna e USA • gestisce tutte le fasi di sviluppo di nuovi farmaci • unico riferimento GSK per la psichiatria • Investimenti in ricerca • oltre 100 milioni di euro • Occupazione • 619 ricercatori • di cui 10% provenienti da 15 Paesi esteri GSK investe in ricerca il 12% del totale dell’industria farmaceutica privata in Italia, a fronte di una quota di mercato del 5,4% Dati al 31-12-2005

3. Il Centro Ricerche GSK di Verona • Sede del Centro di Eccellenza in Drug Discovery (CEDD) per la Psichiatria, uno dei nove CEDDs di GSK • Gestisce gruppi di ricerca in UK, US, Spagna e Singapore • Le attività di ricerca sono collocate nei due gruppi principali: Veronae Harlow, UK • Depressione • Ansia • Disturbi del sonno • Dipendenza da droghe d’abuso • Disordini sessuali di origine centrale • Schizofrenia • Disordini bipolari • ADHD

4. Depressione: necessita’ di trattamenti efficaci e mirati • Efficacia comprovata nel trattamento solo per 50-60% dei casi per una malattia con notevole eterogeneita’ di disturbi e su basi patofisiologiche complesse • Farmacologia basata principalmente sull’ipotesi delle disfunzioni monoaminergiche • Eziologia della depressione: interazione gene/ambiente. Malattia complessa con componente ereditaria poligenica e forte contributo ambientale • Necessiata’ di ampliare la conoscenza dei meccanismi neurobiologici coinvolti • Necessita’ di comprendere l’effetto della diversita’ genetica nella vulnerabilita’ alla malattia e nella risposta ai trattamenti farmacologici Opportunita’ offerte dalla conoscenza delle basi genetiche e dai nuovi approcci genomici e proteomici

5. Call – Framework 6 Programme LSH-2002-1.2.1-3: Genome-based therapeutic drugs for psychiatric disorders – INTEGRATED PROJECT The research should focus on the functional characterisation of the molecular mechanisms of psychiatric therapeutics, the disorder to be addressed in particular is depression. The implications of ethical, social, legal and public health aspects have to be considered. The research should lead to validated pharmacogenomic methods for symptom improvement, the prediction of response to psychiatric drug treatment and the reduction of adverse effects.

6. Un Network Integrato sulla Genomica della Depressione GENDEP (genomics of depression) – Integrated Project, 6°PQ “the 1st large first large scale multi-centre study to combine pharmacogenomic and pharmacoproteomic investigation in depression” • Studio prospettivo multicentrico randomizzato di farmacogenomica clinica, disegnato per studiare la base genetica e genomica della risposta al trattamento con antidepressivi 1000 patienti, 13 centri • Genotipizzazione utilizzando geni candidati • Studi genomici di trascrittomica (microarray) e proteomici su sangue periferico (PBMCs e siero) 2. Modelli preclinici (effetto di antidepressivi sul fenotipo comportamentale e a livello molecolare tramite approcci genomici e proteomici) 3. Modelli cellulari in vitro, effetto di antidepressivi Gli stessi farmaci, escitalopram and nortriptilina (Lundbeck) usati come riferimento in tutti i gruppi di lavoro

7. CR1: Institue of Psychiatry, London, UK CR2: University of Wales College of Medicine, Cardiff, UK CR3: BIOS, London School of Economics, UK CR4: Trinity College Dublin CR5: Free University of Brussels, Erasme Hospital - Brussels CR6: Central Institute for Mental Health, Mannheim CR7: University of Bonn, Bonn CR8: Karolinska Instuitut, Stockholm CR9: University of Milan CR10: IRCCS-FBF Brescia CR11: University of Aarhus Aarhus CR12: Institute of Public Health Slovenia CR13: Roche Diagnostics (joining) CR14: University of Zagreb, Croatia CR15: Proteome Sciences plc, UK CR16: University of Medical Sciences, Poznan, Poland CR17: GSK – Stevenage (UK) CR18: GSK- Verona CR19: GABO I Participanti (CRs) * Reclutamento pazienti per studi clinici * Partners industriali

8. FP6: la procedura di applicazione • Espressione di interesse formulata formalmente in Luglio 2002 • Notifica relativa alle aree soggette all’espressione di interesse selezionate per le “calls” per finanziamenti: Dicembre 2002 • Marzo 2003: sottomissione della domanda di finanziamento del Progetto Integrato alla Commissione • Luglio 2003: risultati del processo di selezione • Luglio-Dicembre 2003: negoziazione contrattuale 18 mesi piu’ tardi, Gennaio 2004……..firma del contratto

9. Procedura di selezione: Evaluation Summary Report Proposal No. : 503428Acronym : GENDEP Overall remarks This is an ambitious and extensive programme of research. • The major strengths include: the quality and quantity of consortium ; the two-stage approach (clinical and non-clinical) ; innovative ; the ELSI component ; the integration of divergent research methodologies. • Weaknesses include : relatively little emphasis on heterogeneity of adverse effects and symptom improvement ; sample size ; lack of transparency in the financial plan ; putative applicability of outcome to only a small proportion of depressive patients.

10. Procedure di Negoziazione • Recommendations for project negotiation: • A development plan, stating how the technology intended for pharmacogenomic testing is to be developed and utilised, must be provided. • A complete description of the funding for each partner must be submitted justifying individual expenditure(s)……... ….. Additionally, the budget for partner 3 should be limited to 500k€, the costs of clinical trials can only be funded up to 50% and the pharmaceutical industrial partners’ funding (17 and 18) should be limited to 300k€. In this way, a maximum overall figure of 7.200.000 € in requested funding must not be exceeded.

11. Finanziamenti • Genome-based therapeutic drugs for depression (GENDEP), integrated project, finanziato all’interno del Framework 6 Programme, contract number LSHB-CT-2003-503428 (2004-2006) • Costi eleggibili totali: Finanziamento : 8.5 Milioni di Euro 7.5 Milioni di Euro • Costi eleggibili GSK Finanziamento 600.000 Euro 300.000 Euro GSK - Stevenage UK 335.000 Euro 130.000 Euro GSK - Verona • Risorse dedicate (GSK- Verona): circa 35 mesi-uomo/due anni, pari a 1.5 FTE (1 ricercatore post-doc + 0.5 ricercatore senior); 2 studenti * basati sul modello “full costs” (massimo grant richiedibile sulle attivita’ di ricerca e sviluppo tecnologico : 50%)

12. Gestione del progetto integrato CONTRACT PROJECT HANDBOOK CONSORTIUM AGREEMENT Subproject Leader Subproject Leader Subproject Leader European Commission Project Officer Project Coordinator Project Executive Board PEB Governing Board Project Management Office Participating Institution 1 Activity A 1 Task Force Group Participating Institution 2 Participating Institution 3 Participating Institution 4 Activity A 2 Task Force Group Participating Institution 5 Participating Institution 6 Participating Institution 7 Participating Institution 8 Activity A 1 Task Force Group

13. Approccio multidisciplinare all’interno del network GENDEP Pharmacogenetica • 1a fase: geni candidati • 2a fase: conferma e analisi geni candidati dagli studi preclinici Modelli in vitro colture primarie GSK - Verona Modelli animali: ratto • Le linee Flinders come modello di depressione • Deprivazione materna • Learned Helpnessness Tessuti cerebrali e periferici Studio clinico (responders/non responders) Modelli animali: topo • Quattro ceppi inbred caratterizzati da diversa risposta agli antidepressivi e livelli di ansia basale Tessuti cerebrali Pharmacogenomica Profili di espressione genica/proteomica siero/PBMC

14. Il contributo di GSK-Verona nel gruppo di studio preclinico: proteomica in modelli animali Identificazione tramite proteomica di networks coinvolti nella vulnerabilita’ allo stress e alla risposta farmcologica esempio:modulazione differenziale in Flinders resistant vs Flinders sensitive

15. Risultati attesi • Dati di associazione tra biomarkers e risposta ad agenti antidepressivi, relativamente a biomarcatori basati su DNA e su prodotti di espressione genica • Dati su mRNA e proteine regolati differenzialmente in modelli animali di depressione con roditori e dati di proteomica funzionale e di plasticitia’ neuronale • Dati su mRNA e proteine regolati differenzialmente in modelli cellulari trattati con antidepreressivi • Dati su mRNA e proteine regolati in modo analogo nei diversi sistemi analizzati o tramite i diversi approcci metodologici • Dati sulle implicazioni etiche, legali e sociali (ELSI; Ethical, Legal and Social Implication) relative agli studi di farmacogenomica, inclusi dati sulle aspettative pubbliche e del paziente e analisi costo/beneficio

16. Feedbacks al Comitato Economico e Sociale Europeo Comitato economico e sociale europeo Bruxelles, 10 marzo 2006 IT

17. Raccomandazioni del Gruppo di Esperti concernenti il PQ 1. la politica della RST europea deve essere più focalizzata rispetto alle priorità generali, riducendo la specificità a livello dei singoli programmi; 2. il PQ dovrebbe favorire la leadership europea a livello mondiale attraverso l'eccellenza nella ricerca, programmi di ricerca a più lungo termine e una accentuazione più forte sull'innovazione radicale e la ricerca "a rischio"; 3. il ruolo dell'industria negli indirizzi e nella partecipazione al PQ deve essere potenziato. In particolare, le PMI ad alta tecnologia dovrebbero essere messe nella condizione di trovare più interessante la partecipazione diretta; 4. per l'elaborazione e l'attuazione dei futuri programmi quadro è necessaria una definizione semplice ma ben fondata di "valore aggiunto europeo"; 5. la gestione del programma quadro dovrebbe essere semplificata (per quanto riguarda le procedure di partecipazione, la gestione e il controllo finanziario dei progetti); 6. la scelta degli strumenti dovrebbe essere più flessibile (per rispettare le caratteristiche particolari dei progetti di RST finanziati); 7. i programmi concernenti le risorse umane e la mobilità dovrebbero essere ampliati, con un maggiore collegamento con i programmi nazionali o regionali, e un più forte accento sulla mobilità tra i settori pubblico e privato e su quella da e verso i paesi terzi; 8. il PQ deve continuare ad affrontare il tema della fiducia e della legittimazione della scienza e della tecnologia in Europa; 9.le regole in materia di diritti di proprietà intellettuale nell'ambito dei PQ dovrebbero essere implementate, avviando anche una consultazione dei principali soggetti interessati; • la valutazione del PQ dovrebbe essere approfondita e sistematica, in modo da rispecchiare la natura interattiva dell'innovazione

18. Conclusioni • Ricerca industriale ⇏ ricerca applicata • Anche le compagnie multinazionali sono interessate ad ampliare le conoscenze e la ricerca di base tramite l’accesso a network qualificati • Partecipazione industriale ⇏ ricerca di finanziamenti • Il rapporto sfavorevole costi di gestione/benefici economici rende la motivazione finanziaria secondaria nella decisione di partecipare ad un network • L’esperienza acquisita nei Programmi Quadro precedenti da’ alcuni suggerimenti: • Snellire gli aspetti burocratici - contrattuali, con chiare linee-guida • Favorire l’identificazione di aree strategiche per il rilancio della ricerca in italia tramite sinergie accademia-industria • Aumentare l’integrazione accademia-industria tramite la mobilita’ di ricercatori e lo scambio di conoscenze tecniche e di base

19. THANK YOU