I – Réarrangements ou Mutations de grande taille II - Mutations de petite taille

1. Anomalies du génome Mécanismes des maladies héréditaires I – Réarrangements ou Mutations de grande taille II - Mutations de petite taille III – Mutations dynamiques : expansions de triplets IV - Epimutations

3. I – Réarrangements de grande taille A) Délétion B) Duplication C) Inversion D) Conversion E) Insertion

6. Recombinaisons égales - 30 à 40 par méïose - échanges d’allèles : variabilité génétique - les recombinaisons sont plus fréquentes entre gènes éloignés - estimation de la distance génétique entre deux gènes exprimée en centimorgans cM 1 cM = 1000Kb Recombinaisons inégales - entraîne des délétions - entraîne des insertions ou duplications A B A A B B B A

7. Délétions - Duplications Souvent observé au sein de familles de gènes regroupés en groupes = « clusters » Exemple : gènes de la famille -globine (16p13.3) et -thalassémies. Phénomènes peu fréquents = 5% Sauf Chromosome X 5% à 95% Ex : gène de la dystrophine (myopathie de Duchenne) CNV : copy number variation

10. C) Inversion Changement d’orientation d’un segment d’ADN.

11. D) Conversion génique Transfert unidirectionnel d’information génétique d’un chromosome à l’autre A B récepteur A B donneur A A B A B A B Exemples : Maladie de Gaucher de type I, hyperplasie congénitale des surrénales

13. E) Insertion Introduction d’une séquence (transposon ou séquence virale) dans un gène. La mutation par insertion résulte de plusieurs mécanismes complexes (recombinaison inégale, translocation, conversion génique, « boucles chromatiniennes »). Séquences courtes SINE Alu gène NF1 : neurofibromatose Séquences longues LINE L1 transposon gène Facteur VIII : hémophilie

14. II – MUTATIONS DE PETITE TAILLE • - Modification de l’ADN sous l’effet d’agents physiques ou • chimiques – absence de réparation • - Erreurs de fidélité de l’ADN polymérase lors de la replication • - Dépurination • Désamination notam. des cytosines méthylées • (metC  T sur le brin sens et G  A sur l’antisens) • Transition : purine  purine • pyrimidine  pyrimidine • Transversion : purine  pyrimidine

16. I 1 – Mutations ponctuelles Neutre hors séquence codante AA1 AA1 Faux-sens AA1 AA2 Non-sens ou Stop AA1 STOP (TAA, TAG, TGA)

17. MUTATION FAUX -SENS p.Glu6Val

18. MUTATION STOP ou non-sens Nomenclature G542X p.Gly542X

19. MUTATION DANS UN CODON STOP UAA/UAG/UGA  codon avec sens  Allongement de la chaîne peptidique

20. I 1– Mutations ponctuelles Neutre AA1 AA1 Faux-sens AA1 AA2 Non-sens ou Stop AA1 STOP I2 – Délétions insertion d’un nucléotide Décalage du cadre de lecture

21. ARN obtenu à partir d’un ADN normal ARN obtenu à partir d’un ADN présentant une insertion

23. I 1– Mutations ponctuelles Neutre AA1 AA1 Faux-sens AA1 AA2 Non-sens ou Stop AA1 STOP I2 – Délétions insertion d’un nucléotide I3 – Délétion d’un codon

26. I 1– Mutations ponctuelles Neutre AA1 AA1 Faux-sens AA1 AA2 Non-sens ou Stop AA1 STOP I 2 – Délétions insertion d’un nucléotide I 3 – Délétion d’un codon I 4 – Mutations au niveau d’un site d’épissage

27. I 4 – Mutations au niveau d’un site d’épissage EXON EXON INTRON 5’ GTT CTT GGA GAA GGT GTACTTGGATCCTGAAAG GAG GTG AAG 3’ val leu gly glu gly glu val lys GT : site donneur AG : site accepteur 5’ GTT CTT GGA GAA GGT TTA CTT GGA TCC TGA AAG GAG GTG AAG 3’ val leu gly glu gly leu leu gly ser stop lys glu val lys

29. - au niveau d’un site d’épissage - au niveau des séquences ISE (intronic splicing enhancer) et ESE (exonic splicing enhancer) = 15% des anomalies responsables de maladies génétiques - saut d’exon (exon skipping)  protéine tronquée (50% des cas) - activation d’un site cryptique d’épissage - création d’un « pseudo-exon » dans un intron - rétention d’un intron dans l’ARNm mature

30. I – Réarrangements ou Mutations de grande taille II - Mutations de petite taille III –Mutations dynamiques : expansions de triplets IV - Epimutations

31. III – Amplifications ou expansions de triplets

32. Classification des maladies à amplification de triplets A- Les maladies à expansion de triplets non codants • expansions de grande taille • instabilité élevée • phénotype : atteinte multisystémique de nombreux organes • les manifestations cliniques sont variables dans une même famille • du fait d’une hétérogénéité somatique • la nature de la séquence répétée est variable suivant les pathologies • CGG, CTG, CAA • les mécanismes pathogéniques diffèrent selon les pathologies et • dépendent des conséquences de la perte de fonction du produit du gène

33. Exemple : syndrome du X fragile Amplification de triplets CGG dans la région 5’UTR du gène FMR1 sujet N 5 à 50 CGG sujet prémuté 59 à 200 CGG sujet muté > 200 CGG + hyperméthylation entraînant une diminution d’expression du produit du gène et une perte de fonction 50 à 59 zone grise Le gène FMR1 est porté par le chromosome X Les garçons sont principalement touchés

38. EagI EcoRI EcoRI FMR1 (CGG)50 sonde EagI EcoRI EcoRI FMR1 (CGG)500 sonde

39. Coupure EcoRI + EagI N N PM PM MT MT MUTE PREMUTE X INACTIF NORMAL X INACTIF 5,2 kb PREMUTEX ACTIF 2,8 kb NORMAL X ACTIF

42. B – Maladies à expansion de triplets « codants » • 8 maladies neurodégénératives, toutes caractérisées par une expansion modérée d’une répétition CAG codant pour une Glutamine • Signes cliniques apparaissent vers la quarantaine et évoluent vers un tableau de neurodégénérescence sévère • - ces maladies sont dues à un mécanisme de « gain de fonction » lié à l’expression anormale de la région polyglutamine des protéines en cause Exemple : Chorée de Huntington

43. IV – Amplifications ou expansions de triplets

44. CHOREE de HUNTINGTON • - Maladie neurodégénérative de transmission autosomique • dominante • - Fréquence 1 / 20000 • Mouvements involontaires associés à des troubles cognitifs et psy • chiatriques. Perte des neurones cérébraux (IRM) essentiellement • du striatum ( putamen ou noyau caudé) et de certaines couches cortex • Début : 40 – 50 ans (pénétrance variable en fonction de l’âge) • Répétition de (CAG) dans l’exon 1 de l’Huntingtine • N =30 à 35 CAG • Quand N > 35 chorée de Huntington • Souvent hérité du père

45. IV – EPIMUTATIONS (Pathologie de l’épigénétique) Anomalies de méthylation Anomalies de remodelage chromatinien Exemple : Syndrome ICF (immunodeficiency, centromeric instability and facial anomalies) : Régions d’hétérochromatine (chr.1/16) hypométhylées à cause d’une mutation d’une DNA méthylase Anomalies de l’empreinte génomique Exemple : Syndrome de Beckwith-Wiedemann PraderWilli Angelman