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甾体激素类药物的分析

第十章. The Analysis of Steroid Hormon Drugs. 甾体激素类药物的分析. 药学院 药物分析教研室. 学习内容 Learning Contents. 第一节 : 结构与分类 （ Structure and classification ）. 第二节 : 鉴别试验 （ Identification test ）. 第三节 : 特殊杂质检查 （ Detection of specific impurities ）. 第四节 : 含量测定 (Assay). 思考题 Thinking Question. 甾体激素类药物的结构特征？.

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甾体激素类药物的分析

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Presentation Transcript

  1. 第十章 The Analysis of Steroid Hormon Drugs 甾体激素类药物的分析 药学院 药物分析教研室

  2. 学习内容Learning Contents 第一节:结构与分类（Structure and classification） 第二节:鉴别试验（Identification test） 第三节:特殊杂质检查（Detection of specific impurities） 第四节:含量测定 (Assay)

  3. 思考题Thinking Question • 甾体激素类药物的结构特征？

  4. 2.C11：或 ， 3.C17： ， ， ， 第一节 结构与分类Structure and classification 基本结构 1.Δ4-3-酮，C20酮基 18 12 13 17 11 19 C C D D 16 1 9 10 14 2 15 8 A B A B 3 7 5 4 6 母核:环戊烷骈多氢菲

  5. 第一节 结构与分类Structure and classification 分 类 肾上腺皮质激素 雌激素 甾体激素 结构修饰 雄性激素 性激素 蛋白同化激素 孕激素

  6. 第一节 结构与分类Structure and classification 一、肾上腺皮质激素 C17–α-醇酮基 （还原性） C11–β-羟基 • 天然皮质激素： 氢化可的松 (hydrocortisone) • 母核有21个碳原子 △4–3–酮基 （紫外吸收）

  7. 结构修饰 21-酯化 抗炎作用增强 1,2-双键 延长作 用时间 16α-甲基 9α-氟 醋酸地塞米松 (dexamethasone acetate)

  8. —CH3 地塞米松磷酸钠 醋酸地塞米松 (dexamethasone acetate) 氢化可的松 (hydrocortisone) 曲安奈德

  9. 第一节 结构与分类Structure and classification 二、雄性激素和蛋白同化激素 17-β-羟基 天然雄性激素：睾酮 • 母核有19个碳原子 绝经期综合症； 乳腺癌 △4–3–酮基

  10. 丙酸睾酮 (testosterone propionate) 睾酮 • C17-OH酯化增加脂溶性，制成油注射剂，延长作用时间 甲睾酮(methyltestosterone) • C17加烃基增加位阻，难代谢氧化，稳定性增强可口服

  11. 第一节 结构与分类Structure and classification 蛋白同化激素 10位去甲基 • 母核有18个碳原子 将A环结构改造 增加蛋白质的合成，促进肌肉发育。骨折不易愈合和老年骨质疏松。 均可明显降低雄性激素作用 增加蛋白同化作用 4位引入卤素

  12. 代表药物 19位去甲基 4位引入卤素 苯丙酸诺龙 (nandrolonephenylpropionate) 4-氯醋酸睾丸素

  13. 第一节 结构与分类Structure and classification C17-甲酮基 三、孕激素 天然孕激素： 黄体酮（progesterone） • 母核有21个碳原子 • 口服被迅速破坏失效，只能肌注 △4–3–酮基 先兆性和习惯性流产，功能性子宫出血

  14. 黄体酮 醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate ) 米非司酮 (mifepristone ) • 口 服 • 增 效

  15. 第一节 结构与分类Structure and classification 四、雌激素 C17-β-羟基 C10去角甲基 天然的雌性激素： 雌二醇(estradiol) • 母核有18个碳原子 • 结构不稳定，口服无效 A环为苯环 C3-酚羟基 治疗更年期综合征、骨质疏松，口服避孕

  16. 雌二醇 炔雌醇

  17. 高效 口服 长效 结 构 修 饰 乙炔基引入，使仲醇变叔醇，增加空间位阻，阻碍酶对药物的氧化代谢，可口服 炔雌醇 17位羟基酯化，酯在体内缓慢水解，延效 戊酸雌二醇 3位羟基酯化，酯在体内缓慢水解，延效 苯甲酸雌二醇

  18. 第一节 结构与分类Structure and classification 口服避孕药 炔诺酮(norethisterone) 炔诺孕酮（norgestrel） • 口服、长效，17-OH作成庚酸酯， • 注射一次可维持3个月。

  19. 第一节 结构与分类Structure and classification 小结: 甾体激素类药物的结构特征

  20. 第二节 鉴别试验Identification test • 物理常数的测定 • 化学鉴别法 • 制备衍生物测定熔点 • UV-ViS分光光度法 • IR法 • TLC法 • HPLC法

  21. 第二节 鉴别试验Identification test 一、物理常数的测定 1.熔点 黄体酮：128 ℃～131℃ 2、比旋度 偏振光透过长为1dm且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在一定的波长和温度下测得的旋光度。 [α]20D=100α/lc 丙酸睾酮：10mg/ml乙醇+84°～ +90 ° 3、吸光系数 氢化可的松→无水乙醇10μg/ml→λmax 242nm, E1%1cm 422~448.

  22. 第二节 鉴别试验Identification test

  23. 第二节 鉴别试验Identification test 二、化学鉴别法 （一）与强酸的呈色反应 强 酸 H2SO4、H3PO4、HClO4、HCl 硫酸-甲醇或硫酸-乙醇 酮基先质子化，形成正碳离子， 再与HSO4-作用呈色。 原 理

  24. 第二节 鉴别试验Identification test 与硫酸的显色反应

  25. 第二节 鉴别试验Identification test (二)官能团的反应 １、C17–α–醇酮基的呈色反应（还原性） • 适用：肾上腺皮质激素 • 反应试剂： • 碱性酒石酸铜试液（斐林试液） • 氨制AgNO3试液（多伦试液） • 四氮唑试液 沉淀反应 显色反应最为常用，不但可用作薄层色谱法的显色剂，还可用于含量测定

  26. 第二节 鉴别试验Identification test 碱性酒石酸铜试液 ＋ 2Cu2+ + 4OH- + Cu2O + H2O 橙红色 氢化可的松 水合醛 氨制AgNO3试液 ＋ 2Ag+ + 2OH- +2Ag + CH3COOH 黑色 醋酸去氧皮质酮 水合醛

  27. 第二节 鉴别试验Identification test 四氮唑试液 H2O + + OH- 醋酸泼尼松 氯化三苯四氮唑（TTC） + + CH3COOH 深红色的三苯甲鐕 水合醛

  28. 第二节 鉴别试验Identification test 结论： • 反应在碱性条件下（水解）进行。 • 三苯甲鐕于490nm处显示最大吸收，可用比色法测含量。 • 四氮唑反应还用于肾上腺皮质激素类药物中杂质“有关物质”检查的显色剂。

  29. 第二节 鉴别试验Identification test ２、C3–酮基和C20–酮基的的呈色反应 • 与羰基试剂反应生成腙 2,4-二硝基苯肼 异烟肼 硫酸苯肼

  30. 异烟腙（黄色） 睾酮 异烟双腙（黄色） 第二节 鉴别试验Identification test 黄体酮

  31. 第二节 鉴别试验Identification test 结论： 成腙反应中 • C3–酮基空间位阻最小，最易起反应，室温下先生成单腙。 • C20–酮基受C18甲基的空间位阻影响，反应较慢，需加热或较长时间放置，才完成反应。 • C11–酮基受C10、C13位甲基的阻碍，不发生反应。

  32. 黄体酮 蓝紫色 第二节 鉴别试验Identification test 3.甲酮基的呈色反应 孕激素 • 适用：具有甲酮基或活泼亚甲基的甾体激素类药物。 • 能与亚硝基铁氰化钠、间二硝基酚、芳香醛反应呈色。 • 黄体酮专属性反应。与其他甾体反应呈淡橙色或不显色。

  33. 第二节 鉴别试验Identification test 活泼亚甲基 定 义 羰基邻位的亚甲基叫活泼亚甲基。 氢化可的松 雌酮

  34. 第二节 鉴别试验Identification test 4.酚羟基的呈色反应 • 适用：雌激素类药物。 • 能与重氮苯磺酸发生偶合反应，生成红色偶氮染料。 H+ + 苯甲酸雌二醇 （日本药局方） 红色

  35. 炔雌醇 ↓ 第二节 鉴别试验Identification test 5、炔基的沉淀反应 • 适用：含炔基的甾体激素类药物 • （炔雌醇、炔诺酮、炔诺孕酮）。 • 机理： + + HNO3 白色

  36. 醋酸地塞米松 回流 4-氯醋酸睾丸素 6.卤素的反应 蓝紫色 茜素氟蓝 硝酸亚铈 Fˉ 有机氟 有机破坏 有机氯 Clˉ 硝酸—硝酸银 AgCl↓

  37. 茜素氟蓝 pH4.3 F- 铈 蓝紫色

  38. 丙酸氯倍他索 水浴加热2min 丙酸倍氯米松 氧瓶燃烧

  39. 第二节 鉴别试验Identification test 7、酯水解反应 • 适用： 本类药物C17或C21位上羟基的酯 • 原理： 醋酸酯、戊酸酯及己酸酯 戊酸雌二醇 醋酸可的松

  40. 第二节 鉴别试验Identification test 小结: 特殊官能团与分析方法

  41. m.p.201℃ 炔雌醇 第二节 鉴别试验Identification test 三、制备衍生物测定熔点 （一）酯的水解 醇制KOH H2O水解 睾丸素 丙酸睾丸素 m.p.为150℃~ 156℃ （二）酯的生成

  42. H2NCONHNH2 回流 苯丙酸诺龙缩氨脲 苯丙酸诺龙 m.p.约182℃（分解） 第二节 鉴别试验Identification test （三）酮肟的生成 HONH2 炔诺酮 炔诺酮肟 （四）缩氨基脲的生成 m.p.约195℃（分解）

  43. 第二节 鉴别试验Identification test 四、UV-ViS分光光度法 280nm左右 雌二醇 原 理 200-760nm有特征吸收 240nm左右 氢化可的松 醋酸可的松 方 法 可规定最大吸收波长、A、吸收系数、A大/A小 20μg/ml丙酸倍氯米松的乙醇溶液→239nm→0.57~0.60;A239nm/A263nm→2.25~2.45

  44. 4 –3 酮型 1，6 –3酮 型 1，4 –3酮 型

  45. ν 3750～3300cm-1 3300～3000cm-1 3000～2700cm-1 1900～1650cm-1 1650～1450cm-1 1000～650cm-1 五、IR法 原料药

  46. 第二节 鉴别试验Identification test 1、炔雌醇 结构特征： • 酚羟基 • C17 –OH • C17 –乙炔基

  47. 3300cm-1 1615cm-1 1590cm-1 3610cm-1 3505cm-1 酚羟基 1505cm-1 醇羟基 苯环的骨架振动

  48. 第二节 鉴别试验Identification test 2、黄体酮 结构特征： • △４-3-酮 • C17-甲酮基

  49. C-H C=O 870cm-1 20位酮基 双键 1700cm-1 1615cm-1 1665cm-1 3位酮基

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