Принципы доказательной медицины при проведении клинических исследований в наркологии

1. Принципы доказательной медицины при проведении клинических исследований в наркологии д.м.н., проф.Е.М. Крупицкий Руководитель отдела наркологии НИПНИ им. В.М. Бехтерева, Руководитель лаборатории клинической фармакологии аддиктивных состояний СПб ГМУ им. И.П. Павлова, Профессор факультета психиатрии Пенсильванского университета, главный нарколог Ленинградской области

2. ЧТО ТАКОЕ «ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА» ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА = НАУЧНАЯ МЕДИЦИНА

3. Разделы • Основные принципы проведения доказательных исследований • Следствия недостаточной представленности доказательного подхода в наркологии • Пути решения проблемы

4. Часть 1-я • Основные принципы проведения доказательных исследований

5. Авторитетные специалисты могут расходиться во мнениях …

6. Традиционные подходы к диагностике и лечению отличаются большим разнообразием …

7. Сейчас в мире издается 40 000 биомедицинских журналов, ежегодно в них публикуется 2 000 000 статей

8. Конфликтующие результаты- Руководство 1 Руководство 2 Статья 1 Статья 2 Стандарты лечения Эксперт Учебник Что есть истина?

9. «ДЛЯ НАТУРАЛИСТА ВСЁ - В МЕТОДЕ»И. П. Павлов

10. Гипотез не измышляю! И. Ньютон

11. Этапы • 1962г. США (FDA) – Drug Amendment Act • 1964г. – Декларация World Medical Association о правилах проведения клинических испытаний • 1977г. США (FDA) – Правила Good Clinical Practice (GCP) • 1996г. ВОЗ – International Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) • 29/12/1998г. (МЗ РФ) – «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ. Стандарт отрасли ОСТ 42-511-99» • Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» *В США для регистрации нового препарата требуется не менее 2 GCP-исследований (а реально в среднем представляется от 8 до 12)

12. Виды исследований • Ретроспективные - Проспективные • Кросс-секционные - Лонгитудинальные • Сравнительные - Несравнительные

13. Иерархия доказательности видов клинических исследований • Рандомизированные клинические испытания • Проспективные когортные исследования • Исследования типа «случай-контроль» • Исследования серий случаев • Описания случаев

14. Рандомизированное клиническое испытание • Это наиболее близкий к классическому научному эксперименту вид клинических исследований («золотой стандарт») • При правильной организации позволяет свести к минимуму систематические ошибки

15. Проспективные когортные исследования • Лучший вид клинических исследований для тех случаев, когда эксперимент невозможен (исследование факторов риска, прогноза заболевания)

16. Проспективное когортное исследование фактор риска или прогностический фактор присутствует Исход наступил Популяция Исход не наступил Выборка (когорта) К а т а м н е з Исход наступил фактор риска или прогностический фактор отсутствует Исход не наступил

17. Главный недостаток когортных исследований – для изучения редких исходов требуется наблюдение больших групп в течение длительного времени Фремингемское исследование (США): для установления связи факторов риска (повышенное АД, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение, гипертрофия левого желудочка) и риска развития ИБС когорта из 5209 человек наблюдалась в течение 30 лет

18. Исследования «случай-контроль» • Наиболее подходят для изучения редких событий, а также при необходимости получения быстрого результата в исследовании

19. Исследование «случай-контроль» Есть «Случай» - заболевание есть Нет Фактор риска или воздействие А н а м н е з популяция Есть «Контроль» - заболевание отсутствует Нет

20. Недостатки исследования «случай-контроль» • Ретроспективный характер не позволяет достоверно регистрировать временные соотношения между явлениями • Возможны погрешности в оценке достоверности воздействия • «Искусственный» подбор групп сравнения

21. Исследование серий случаев и описание отдельных случаев • Позволяет изучить клиническую картину заболевания • Недостаток – отсутствие группы сравнения

22. Рандомизированные клинические испытания лекарственных средств • Это наиболее близкий к классическому научному эксперименту вид клинических исследований («золотой стандарт») • При правильной организации позволяет свести к минимуму систематические ошибки

23. Протокол исследования • Основным документом, определяющим порядок проведения исследования, является протокол исследования. • В нем формулируется цель исследования, четко обозначается дизайн исследования, детально описываются методика отбора испытуемых, формирования групп, проведения вмешательства, регистрации результатов и статистической обработки данных. • Нарушать порядок проведения исследования, зафиксированный в протоколе, можно только в исключительных случаях, и все отклонения необходимо регистрировать в отчетных документах

24. Цели исследования • Терапевтические эффекты лекарственного средства по сравнению с контрольным • Побочные эффекты лекарственного средства • Критерии Качества Жизни и стоимость лечения

25. Виды котроля • Ретроспективный: По архивной статистике (исторические данные Этих же или Других пациентов) • Проспективный: - Плацебо - Отсутствие лечения - Другое активное лечение - Другая доза того же препарата - «Обычное лечение» (Usual Care) - Контроль исходного состояния (Baseline measures)

26. Плацебо-контроль Плацебо – индифферентное вещество, используемое при научной оценке действия лекарств под видом активного препарата. Технология плацебо-контроля является этичной только в тех случаях, когда испытуемый не получает существенного вреда, обходясь без лекарств.

27. Add-on placebo controlled trials

28. Add-on placebo controlled trials AAP alone

29. Активный контроль (active control or positive control) Исследуемый препарат сравнивается с лекарственным средством, являющимся эффективными относительно исследуемого показателя. Активный контроль применяется в случаях, когда: • неэтично применять плацебо • в интересах науки или маркетинга желательно применять препарат, эквивалентный какому-либо другому лекарству

30. Контроль в исследованиях поведенческих интервенций (психотерапии): • Attention control group («Плацебо») • Another intervention group

31. Дизайн исследования • открытое (open-label) • простое слепое (single-blind) • двойное слепое (double-blind) «Человек слышит то, что он хочет слышать, и пренебрегает остальным» Paul Simon (Мост над бурными водами) • Тройное слепое исследование (triple-blind) • Двойная маскировка (double dummy) • «Ослепление» третьих лиц (third-party blinding) (особенно важно при исследованиях психотерапии)

32. Изучаемые испытуемые – это группа больных с определенным диагнозом или диагнозами, относительно которых исследователи хотят получить определенные заключения об эффективности и безопасности определенного препарата, исходя из результатов исследования.

33. Группы испытуемых формируются на основе отбора по показателями, которые оказывают или могут оказать влияние на исход заболевания или эффект исследуемого препарата Показатели отбора: • Критерии включения (inclusion criteria) • Критерии исключения (невключения) (exclusion criteria)

34. Критерии включения определяют главные характеристики, которые должны быть представлены в интересующей исследователя конкретной группе больных

35. Критерии невключения направлены на (1)обеспечение безопасности исследований благодаря исключению тех пациентов, у которых действие лекарственного средства может привести к проблемам, связанным со здоровьем. (2)Они также обеспечивают исключение тех факторов, которые могут оказать влияние на результаты исследования.

36. Нозологическая определенность и гомогенность групп испытуемых обеспечивается четкими критериями включения и невключения с учетом современных классификаций МКБ-10 или DSM-IV Проблема: Real Life Settings

37. Наблюдение пациентов: • Intention-to-treat strategy • Соотношение approached-agreed-randomized

38. Схема движения пациентов

39. Рандомизация – распределение испытуемых в группы методом случайной выборки. • Стратификация – обеспечивает распределение испытуемых по группам лечения с учетом факторов, существенно влияющих на результаты лечения.

40. Контроль комплайенса (complience) – специфическая черта клинических исследований в наркологии • рибофлавиновый маркер • микрочипы в крышке банки с препаратом

41. Квантифицированная оценка выраженности симптоматики с помощью общепризнанных надежных, объективных и валидных клинических шкал, опросников и тестов Сопоставление унифицированности оценок разных экспертов («цены деления») (inter-rater reliability)

42. Достоверные клинически релевантные критерии конечных показателей эффективности (Valid Clinically Relevant Endpoint Measures): Первичные и Вторичные показатели эффективности лечения (primary and secondary outcome variables) Суррогатные показатели

43. Официальные Критерии оценки эффективности в США и Европе ППЭ в исследованиях 3-й фазы % больных без Тяжёлого Пьянства за 4 мес 6-месячного исследования Показатели трезвости Снижение: -Потребления этанола и –Тяжелого пьянства

44. Объективизация клинических данных с помощью лабораторных методов исследования

45. Принцип монотерапии и тщательного мониторинга необходимых дополнительных назначений Symptom-triggered protocol

46. Критерии оценки результатов: • Четкое определение временных точек оценки результатов лечения • Четкое определение клинически релевантных первичных и вторичных показателей эффективности лечения (primary and secondary outcome variables) • Учет ковариат (covariates) при проведении статистического анализа данных • Изучение групп респондентов

47. Контроль качества: • Мониторинг • Аудит • Видеозапись психотерапевтичесих сессий • …

48. Корректные статистические методы: • ведения баз данных (double entry technique) • статистической обработки данных (дисперсионный анализ, анализ выживаемости и др.) • планирования исследования

49. Этические аспекты: • Информированное согласие • Конфиденциальность: Data safety and monitoring plan • Стимулы участия. Risk / Benefit ratio • Одобрение этического комитета

50. Исследования методов диагностики