LARENKS KANSERLERINDE ORGAN KORUMA PROTOKOLLERI

1. LARENKS KANSERLERINDE ORGAN KORUMA PROTOKOLLERI Dr. Oguz YILMAZ

2. Larenks fonksiyonlarinin �nemi Larenks Kanserlerinde Tedavi: 1. Evre I veya evre II: Cerrahi veya radyoterapi 2. Evre III veya evre IV: ???? Tedavi y�ntemlerinin karsilastirilmasi: 1. Sag-kalim 2. Yasam kalitesi 3. Hasta tercihi

3. Ileri Evre Larenks Kanserlerinde Tedavi Y�ntemleri Cerrahi: larenjektomi Radyoterapi Kemoterapi

4. Radyoterapi Etki mekanizmasi Uygulanma sekilleri: 1. Standart k�ratif fraksiyon 2. Hiperfraksiyone 3. Akselere Radyoterapi ve cerrahinin birlikte kullaniminin dezavantajlari

5. Kemoterapi Kullanim alani: 1. Palyatif ama�li: Genellikle adjuvan olarak 2. K�ratif ama�li Primer tedavinin adjuvan kemoterapiye etkisi: Hipoksik h�cre sayisi, kan akimi

6. Kemoter�patiklerin etkinlik farkliliklari (t�m�r yanit oranlari), toksisiteleri, kombinasyonlari

7. Ila� kombinasyonlarinda �nemli noktalar: 1. Sinerjistik etki yapabilecek ajanlar, 2. Benzer toksisiteleri minimum olan ajanlar, 3. Toksik etkileri farkli zamanlarda ortaya �ikan ajanlar.

8. Larenks Kanserlerinde Organ Koruma Larenks kanserlerinin tedavisine duyulan ilginin nedeni Larenks kanserleri tedavisinde takim �alismasi: 1. Cerrah 2. Onkolog 3. Radyoterapist 4. Patolog

10. Organ Koruma Protokollerinde Kemoterapi Kemoterapinin kullanim y�ntemleri: 1. Neoadjuvan (ind�ksiyon) kemoterapi 2. Es zamanli kemoterapi 3. Adjuvan kemoterapi

11. Kemoterap�tik ajanlarin karsilastirilmasi: 1. Tam yanit 2. Parsiyel yanit 3. Sabit yanit

12. Yanit oranlari, kemoter�patik ajanin palyatif tedavideki kapasitesini ve t�m�r�n radyosensitivitesini belirlemede yararlidir. Ancak ama� k�r oranlarini belirlemek oldugu zaman eger sag-kalim ile korele degilse yanit oranlari anlamsizdir

13. Neoadjuvan (ind�ksiyon) kemoterapi Cerrahi ya da radyoterapiden sonra uygulanan kemoterapinin etkinliginin az olmasinin nedeni: Diren�li h�creler Goldie ve Coldman�in spontan mutasyon modeli Goldie-Coldman modelinin modifikasyonu

14. Kemoterapiden sonra radyoterapi kullaniminin avantajlari: 1. Kemoterapi sonrasi t�m�r kitlesinin azalmasi ancak kan akiminin etkilenmemesi nedeniyle t�m�r kitlesinin oksijen i�erigi artmasi 2. Kemoterapiye cevap veren vakalar radyoterapiye de iyi cevap verir

15. Ind�ksiyon kemoterapisinin sag-kalim �zerine teorik olarak etkisi: 1. T�m�r boyutunu ve evresini azaltir 2. Primer b�lge disindaki ve b�lgesel lenf nodlarindaki k���k kanser h�cre topluluklarina etki eder, 3. Kanser h�crelerini verilecek radyoterapiye daha duyarli hale getirir.

16. Evidence-based Recommendations Against Neoadjuvant Chemotherapy for Routine Management of Patients with Squamous Cell Head and Neck Cancer Browman GP 1994, Cancer Invest, 12:662-671

17. Evre III ve evre IV bas-boyun kanseri bulunan hastalarda standart tedavi ve neoadjuvan tedavi uygulananlari i�eren t�m �alismalarin sonu�lari Sonu�ta; ind�ksiyon kemoterapisi kullanimi ile sag-kalim oranlarinda bir iyilesme olmadigi kanaatine varilmistir

18. Ind�ksiyon kemoterapisinin organ koruma �zerine etkisi: Kemoterapinin g�n�m�zde kullanim amaci

19. Larenks Koruma �alismasi Larynx Preservation with Combined Chemotherapy and Radiation Therapy in Advanced but Resectable Head and Neck Cancer Pfister DG, Strong E, Harrison L, Haines IE 1991, J Clin Oncol, 9:850-859

20. 1983-1986 arasinda larenks, orofarinks veya hipofarinksin rezeke edilebilir skuam�z h�creli kanseri bulunan ve eger cerrahi uygulansaydi total larenjektomi yapilacak olan 40 hastaya ind�ksiyon kemoterapisi (cisplatin+ vinblastin+ bleomycin) Kemoterapiye ragmen hastalikta ilerlemenin izlenmesi ya da iki k�r kemoterapi sonrasi yanit izlenmemesi durumunda total larenjektomi Kemoterapi sonrasi tam veya parsiyel yanit izlenen vakalarda radyoterapi

21. 40 hastanin 31�inde (%78) kemoterapiye maj�r bir yanit alinmistir. 40 vakanin 34��nde (%85) larenks �ikarilmamistir. Lokal rek�rens ve kemoterapiye yetersiz cevap nedeniyle 6 vakada larenjektomi uygulanmistir. 2 yillik sagkalim orani %58 olarak rapor edilmis ve diger �alismalardaki geleneksel tedavi y�ntemleri ile elde edilen oranlarla yaklasik degerlerde oldugu belirtilmistir

22. Uygulanan kemoterapi (bleomycin) 2 hastanin �l�m�ne yol a�mistir. Kemoterapi sonrasi 2 vakada, t�m�r dokusu teknik olarak rezeke edilebilir durumda olsa da, cerrahi tedaviyi kaldiramayacak kadar g��s�z bir durumda olmalari nedeniyle sadece radyoterapi ile tedavi uygulanabilmistir. 2 vakada tam yanit alinmasina ragmen ileri bir tedaviyi kabul etmemelerinden dolayi ikisinde de rek�rens izlenmistir. 7 vakada kemoterapiye yetersiz yanit verdikleri i�in total larenjektomi �nerilmis ancak hastalar kabul etmemislerdir.

23. Larenks Koruma �alismasi Induction Chemotherapy Plus Radiation Compared with Surgery Plus Radiation in Patients with Advanced Laryngeal Cancer Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group 1991, N Engl J Med, 324:1685-1690

24. 332 hastada randomize olarak larenjektomi ya da cisplatin ve fluorouracil ile ind�ksiyon kemoterapisi Kemoterapi grubunda 2 k�r tedavi sonrasi primer b�lgede parsiyel yanittan (%50 azalma) daha az bir cevap veya t�m�rde progresyon izlenmisse larenjektomi Parsiyel yanit veya daha fazlasi izlenen ve progresyon g�stermeyen vakalarda 3. k�r kemoterapi ve sonrasinda radyoterapi

25. 2 k�r kemoterapi sonrasi %85 maj�r yanit alinmistir, bunlarin %31�inde tam yanit ve %54��nde parsiyel yanit alinmistir. 2 yillik sag-kalim oranlari cerrahi tedavi uygulanan grupla ind�ksiyon kemoterapisi uygulanan grup arasinda benzerdir (%68). T�m�r rek�rens oranlari iki grup arasinda benzer olsa da �esitleri farklilik g�stermektedir. Uzak metastaz, cerrahi uygulanan grupta (%17), kemoterapi uygulanan gruba g�re (%11) daha fazla izlenmistir. Ikincil primer kanser izlenme oranlari da cerrahi grubunda (%6), kemoterapi grubuna (%2) daha fazladir

26. Ind�ksiyon kemoterapisine cevap veren vakalarda daha iyi prognoz rapor edilen diger bir �ok �alismanin aksine, bu �alismada kemoterapiye cevap verenlerle vermeyenler arasinda benzer sag-kalim oranlari izlenmistir

27. Ind�ksiyon kemoterapisi uygulanan 166 hastanin 107�sinde (%64) larenks korunmustur Radyoterapiden �nce veya radyoterapi bittikten 3 ay sonra persistan hastaligi olan 48 vakada (%29) larenjektomi yapilmasi ihtiyaci dogmustur. Diger 11 vakada (%7) ise daha sonra rek�ren hastaligin ortaya �ikmasi nedeni ile larenjektomi yapilmistir

28. Neoadjuvan kemoterapi hakkindaki en �nemli soru isareti; hastalar neoadjuvan kemoterapiden ger�ekten fayda g�rmektemidirler yoksa kemoterapi sadece radyoterapiden fayda g�recek hastalari se�meye mi yaramaktadir

29. Es Zamanli Kemoterapi Avantaji: Primer tedavinin uygulanmasindaki gecikme kemoterapi ve radyoterapinin es zamanli kullanimi ile engellenebilir, tedavi s�resini kisaltir, teorik olarak t�morisidal etki artar Kullanim �esitleri: 1. Sistemik 2. Intraarteryel

30. Sistemik Es Zamanli Kemoradyoterapi Kemoterapinin eklenmesinin radyoterapi �zerine etkisi

31. Chicago �niversitesinde yapilan bir arastirma Hiperfraksiyone radyoterapi ve es zamanli kemoterapi (cisplatin+5-FU+hidroksi�re) 14 g�nl�k tedavi s�recinin 1 ve 5. g�nlerinde iki defa radyoterapi (150 cGy/fraksiyon),10 haftalik periyodda 5 sikl�s

32. 76 hastada 3 yillik takiplerde %69 sag-kalim oranlari Toksisiteler; mukozit, dermatit ve myelosupresyondur Toksisiteyi azaltmak ve etkinligi artirmak amaciyla cisplatin yerine paclitaxel kullanimi

33. Intraarteryel Es Zamanli Kemoradyoterapi Intraven�z sodium thiosulfate tedavisi ile birlikte y�ksek dozda cisplatin t�m�r yatagina

34. Phase I Study of Highly Selective Supradose Cisplatin Infusions for Advanced Head and Neck Carcinomas Robbins KT, Storniolo AM, Kerber C 1995, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 32:567-576

35. Y�ksek doz intraarteryel cisplatin ve radyoterapi kombine olarak 29 hasta radyoterapi sirasinda 4 ayri hafta intraarteryel cisplatin inf�zyonu ve sistemik sodium thiosulfate ile tedavi edilmistir Tedavi sonrasi histolojik analizlerin yapilabilmesi i�in 24 hastaya ulasilabilmistir 23 hastada (%96) tam yanit izlenmistir

36. Parsiyel yanit g�zlenen hastaya cerrahi tedavi uygulanmis ancak cerrahi spesimende t�m�r saptanmamistir % 41 hastada ciddi mukozit izlenmesine ragmen 29 hastanin hi�birinde bu durum radyoterapi s�recinin tamamlanmasina engel olmamistir

37. Intraarteryel kemoterapinin uzak metastazlar �zerine etkisi

38. Organ Koruma Protokollerinde Radyoterapi Organ koruma protokollerinde radyoterapi uygulama y�ntemleri: 1. Ind�ksiyon radyoterapisi ??? 2. Nihai (definitif) radyoterapi

39. Gelismekte Olan Tedaviler Bas-boyun t�m�rleri imm�nolojik g�zlem a�isindan arastirmaya deger grubuna girmekte T�t�n, alkol gibi risk fakt�rleri, herpes simpleks, human papilloma vir�s gibi viral karsinojenlerin etkileri

40. �alismalarda; BCG, corynebacterium parvum ve levamizol gibi spesifik olmayan imm�noadjuvanlar kullanilmistir Uygulanan erken imm�noterapi serilerinin sonu�lari hayal kiricidir Rekombinan sitokinler son zamanlarda ger�eklestirilen klinik serilerde denenmistir

41. Overexpression of p53 Predicts Organ Preservation Using Induction Chemotherapy and Radiation in Patients with Advanced Laryngeal Cancer Bradford CR, Zhu S, Wolf GT 1995, Otolaryngol Head Neck Surg, 113:408-412

42. Analiz 178 hastanin dokulari �zerinde yapilmis ve p53 geninin ifade edilmesinin artmasi ile larenks koruma tedavilerinin basari oranlari arasinda paralellik bulunmustur Benzer paralellik sag-kalim oranlari ve p53 geni arasinda izlenmemistir p53 t�m�r baskilayici geninin varliginin arastirilmasi larenksin koruma oranlarinin tahmininde kullanilabilir

43. Uygun tedavinin se�iminde hasta ve doktor arasinda uygulanabilecek tedavi y�ntemleri tartisilmalidir. Hastaya doktorun tercih ettigi tedavi y�ntemi ile birlikte alternatif tedavi y�ntemleri anlatilmali ve hastanin tercihi sorulmalidir

44. G�n�m�zde, en iyi tedavi en uzun sag-kalim s�resini saglayandir g�r�s� ge�erliligini yitirmistir

45. Klinigimizdeki Sonu�larin Degerlendirilmesi 2 k�r kemoterapi (cisplatin 80 mg/m2 1. g�n, 5-FU 1000mg/m2 1-5 g�nler arasinda 24 saat iv inf�zyon) sonrasi tedaviye yanit izlenen vakalarda 1 k�r kemoterapi sonrasi radyoterapi (5000 cGy), yanit izlenmeyenlerde ise cerrahi tedavi uygulanmaktadir.

46. Sonu�lar Protokol� tamamlayan 15 hasta degerlendirilmistir 11 larenks, 4 hipofarenks 13 E,2 K Median yas; 54 Median takip s�resi; 7,3 ay Hastalarin evrelerine g�re dagilimi: T2N0M0: 1 (%6) T2N1M0: 1 (%6) T2N2M0: 1 (%6) T3N0M0: 6 (%40) T3N1M0: 2 (%13) T3N2M0: 1 (%6) T4N0M0: 1 (%6) T4N1M0: 1 (%6) T4N2M0:1 (%6)

47. 2 k�r kemoterapiyi tamamlayan hasta sayisi: 15 TY: 9 (%60) PY: 2 (%13,3) SY: 4 (%26,6) Tedavi sonrasi TY ya da PY izlenen hastalar 1 k�r kemoterapi sonrasi radyoterapi aldi Radyoterapi sonrasi TY: 11 (%100) Stabil yaniti olan 3 hasta cerrahiyi reddetikleri i�in radyoterapi almislar bunlardan birisine radyoterapi sonrasi cerrahi uygulanmis ancak eks olmustur. Diger iki hastadan birisi de eks olmustur. Stabil yaniti olan 1 hasta ise takipten �ikmistir. Organ koruma orani % 73�t�r

48. Kardiovask�ler toksisite 3 hastada izlendi: - 50Y, E, T4N1M0 , KT 1.k�r 2. g�n�nde aritmi/kardiyak arrest -Protokol� tamamlayan 2 hastada ge�ici tasikardi Bulanti ve kusma: G1:%35, G2:%50 ve G3:%15 G2 n�tropeni: 1 hastada RT sonrasinda t�m hastalarda G1-G3 mukozit gelisti. Bir hastada 6 ay s�ren kalici �dem oldu

49. %73 organ koruma oranimiz benzer �alismalarin organ koruma oranlarindan y�ksektir ( %48-62 ) KT+RT tam yanit orani y�ksektir (%100) Bir hastada gelisen �l�mc�l komplikasyon, �zellikle 5-FU�nun bildirilmis yan etkilerinden biridir. Diger yan etkiler tolere edilebilir g�r�nmektedir

50. Dinlediginiz I�in Tesekk�rler