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Lab. Biologia Molecular Aplicado ao DiagnósticoDept. Análises Clínicas e ToxicologiaFaculdade de Ciências FarmacêuticaUniversidade de São PauloAluno: Aécio Assunção BragaAngiotensin-convertingenzymeinsertion/deletionandangiotensintype 1 receptor A1166C polymorphisms as geneticriskfactors in benignprostatichyperplasiaandprostatecancer Erick Sierra Díaz,* José Sánchez Corona,† Roberto Carlos Rosales Gómez,†# Susan Andrea Gutierrez Rubio,†# José Gonzalo Vázquez Camacho,* HéctorSolano Moreno,* María Cristina MoránMoguel† São Paulo 2010
INTRODUÇÃO O que é próstata? A próstata é uma glândula que só o homem possui e que se localiza na parte baixa do abdômen. Ela é um órgão muito pequeno, tem a forma de maçã e se situa logo abaixo da bexiga e à frente do reto. A próstata envolve a porção inicial da uretra, tubo pelo qual a urina armazenada na bexiga é eliminada. É também na próstata onde se produz parte do sêmen, líquido espesso que contém os espermatozóides, liberado durante o ato sexual. Fonte: http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?ID=129
INTRODUÇÃO Fonte: http://blig.ig.com.br/riorestaurador/files/2009/09/prostata.gif
INTRODUÇÃO Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) • Ocorre em mais de 50% dos homens com mais de 50 anos de idade; em mais de 80% dos homens com mais de 70 anos de idade • Hiperplasia do tecido normal • Apresenta freqüentemente focos de tecido claramente neoplásticos (detectados apenas na autópsia) • Acompanhada de pequenos aumentos dos níveis de PSA (mais de 95% dos casos apresentam níveis inferiores a 10) Fonte: http://reivax.tripod.com/cancerpg14.htm
INTRODUÇÃO Fonte: http://www.jornal.uem.br/galeria/albums/jornal_61/normal_j61-000-prostata.jpg
INTRODUÇÃO Câncer de Próstata • É a neoplasia maligna viceral mais comum na população masculina do México • Apresentando em 2003, taxa de morbidade 5,94% e taxa de mortalidade 9,90% • Nos EUA, representa 1/3 das neoplasias malignas viceral • Aparecendo em 17,6% dos homens brancos e 20,6% em Afro-Americanos • Com risco de morte 2,8% e 4,7%, respectivamente nessas populações • História familiar
INTRODUÇÃO Loci de sucetibilidade ao CP • HPC1/RNASEL • HPC2/ELAC2 • MSR1 • BRCA2 • PCAP, HPCX, CAPB, HPC20, CHEK2, PTEN, TP53, AR, CDKN2A e ATBF1
INTRODUÇÃO Variação genética • Variações germinativas (POLIMORFISMOS) • Mutações genéticas somáticas
INTRODUÇÃO Sistema Renina-Angiotensina (RAS) • Relação do RAS com o câncer • Angiotensina II (peptídeo biologicamente ativo) - AGTR1 - AGTR2
INTRODUÇÃO • A relação do AGT1R com CP (expressão do RNA) • O papel da Angiotensina II nos receptores no tratamento do CP • A relação da ACE e o CP (fatores genéticos)
MATERIAIS E MÉTODOS Amostras e genotipagem • Revisaram 20 amostras patológicas com câncer de próstata e 20 casos com HBP • Período de julho de 2006 à junho de 2007 (Dept. de Patologia da National Western Medical Centre) • Classificaram as amostras através do escore de Gleason • Extração de DNA (Lab. De Medicina Molecular do Centro de Ivestigação Biomédica)
MATERIAIS E MÉTODOS Amostras e genotipagem • PCR • RFLP (Hae III) • Gel de poliacrilamida 8% • População Geral (GP) • Comitê Local de Ética e Pesquisa em Saúde
MATERIAIS E MÉTODOS Análise estatística • Os testes utilizados para análise estatística foram: - Qui-quadrado (X2) - Teste t student • Para comparar os grupos utilizou-se: - Teste exato de Fisher - Odds ratio (OD) - Intervalo de confiança de 95% (IC 95%)
RESULTADOS Associação de teste para o polimorfismo ACE (HBP x GP) • Genótipo e o alelo - HBP x GP (p = 0,00016) • Génotipo-fenótipo com IC de 95% - D em I x alelo D (p = 0,0001) - II x DD (p = 0,00120) - II x ID + DD (p = 0,02244) - I em D x alelo I (p = 0,00001) - DD x ID (p = 0,00077) - DD x II (p= 0,00120) - II + DD x DD (p = 0,00004)
RESULTADOS PC x GP para o polimorfismo ACE • Para o alelo D - alelo I x alelo D (p= 0,00062) - II x ID (p= 0,03550) - II x DD (p= 0,00161) - II x ID + DD (p= 0,00599) • Para o alelo I - alelo D x alelo I (p= 0,00062) - DD x II (p= 0,00161) - II + ID x DD (p= 0,00890)
RESULTADOS Associação de teste para o polimorfismo AGT1R • HBP x GP - CC x AC (p= 0,03889) - CC x AA (p= 0,00011) • PC x GP - Para o alelo A em CC x AC (p= 0,00283) - CC x AA (p= 0,1211)
DISCUSSÃO • O gene ACE está localizado no cromossomo 17q23 • Descrito pela 1ª vez por Rigat et al. • Consistindo na inserção ou deleção do fragmento Alu de 287pb • AGT1R localizado no cromossomo 3q23 • É o principal mediador da angiotensina II • Ainda não foram bem descritos a expressão celular e molecular do ADT1R
DISCUSSÃO Comparação intergrupos do ECA (I / D) • Alelo D com maior frequência nos grupos PC e HBP • O genótipo DD com menor frequência no grupo GP • Diferença significativa entre HBP e GP, em relação a homozigose do alelo D (OR= 21,87 IC 95% = 2,314-206,479) • Houve diferença significativa entre PC e GP, em relação a homozigose do alelo D (OR= 31,66 IC 95% = 1,601-626,212) e heterozigose (OR= 11,40 IC 95% = 0,576-225,436)
DISCUSSÃO Comparação intergrupos do A1166C AGT1R • Diferença significativa entre o grupo HBP e PC para o alelo C em heterozigose (OR= 7,429 IC 95% = 1,778-31,040) • Houve diferença entre o grupo GP e HBP para o alelo A heterozigoto OR= 56,07 (IC 95% = 0,546-1097,122) e OR= 10,385 (IC 95% = 1,260-414,300) • Diferenças encontradas para heterozigoto e homozigoto do alelo A entre o grupo PC e GP com OR= 22,846 (IC 95% = 1,260-414,300) e OR = 18,692 (IC 95% = 0,870-401,830), respectivamente.
CONCLUSÃO Polimorfismo (I / D) da ECA • O polimorfismo (I / D) da ECA está associado com HPB, na presença do alelo D • O alelo D está associado com risco maior de CP • O alelo I no estado heterozigoto pode atuar como fator protetor de CP
CONCLUSÃO Polimorfismo A1166C AGT1R • A presença do alelo A, principalmente no estado homozigoto, está associado com risco de HBP • O risco de desenvolver CP está associado com a presença do alelo A, porém com menor o risco quando comparado com aparecimento de HPB • O genótipo AC está associado com escore de Gleason moderado • A presença do alelo C está associado com risco de ter CP
