1 / 52

Kötü Over Yanıtında Tedavi Seçenekleri

Kötü Over Yanıtında Tedavi Seçenekleri. Prof Dr Cihat Ünlü, ACIBADEM Universitesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD İstanbul - Türkiye. Tanım - I. hCG günü  <3-5 folikül Toplanan oosit sayısı  <3-5 En yüksek E 2 düzeyi  <300-500pg/mL. Garcia et al., Fertil Steril, 1983

jon
Download Presentation

Kötü Over Yanıtında Tedavi Seçenekleri

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Kötü Over Yanıtında Tedavi Seçenekleri Prof Dr Cihat Ünlü, ACIBADEM Universitesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD İstanbul - Türkiye

  2. Tanım - I • hCG günü  <3-5 folikül • Toplanan oosit sayısı  <3-5 • En yüksek E2 düzeyi  <300-500pg/mL Garcia et al., Fertil Steril, 1983 Land et al., Fertil Steril, 1996 Fridstrom et al., Gynecol Endocrnol, 1997 Surrey et al., Fertil Steril, 1998 Rombauts et al., Fertil Steril, 1998 Raga et al., Hum Reprod, 1999

  3. Tanım - II • Stimulasyonun 5. günü E2  <100 pg/mL • Siklusun 3. günü FSH  >7-15 mIU/mL • İleri yaş  >40 • 1 IVF başarısızlık öyküsü • Kullanılan gonadotropinler • >44 amp. • >300 IU • Uzamış stimulasyon süresi Navot et al., Lancet, 1987 Schaker et al., Fertil Steril, 1992 Tooth et al. J Reprod Med, 1996 Schoolcraft et al., Fertil Steril, 1997 Schachter et al., J Assist Reprod Genet, 1997 Karande et al., Fertil Steril, 1997 Faber et al., Fertil Steril, 1998

  4. Kötü Ovaryan Yanıt • İnsidans  %9-24 • Ovaryan yaşlanmanın ilk belirtisi Keay, Br J Obstet Gynecol, 1997 Beckers, Fertil Steril, 2002 De Boer, Fertil Steril, 2002 Nikolau, Human Reprodution, 2002

  5. Etyoloji • Azalmış over rezervi (Yaş, Endometriosiz, Cerrahi, Kemo-radyoterapi, İmmünolojik hast.) • Granuloza hücrelerinde azalmış FSH reseptör sayısı • FSH bağlanması sonrası defektif sinyal iletimi • Foliküler sıvıda FSH reseptör bağlanma inhibitörünün varlığı • Gonadotropinlerin yayılımını sağlayan vasküler ağın yetersizliği • Granüloza hücre otoantikorlarının varlığı •  “gonadotropin surge attenuating faktör” (GnSAF) biyoaktivitesi

  6. Fonksiyonel Ovaryan Rezerv • Her zaman kronolojik yaş ile korele değil Genç hastalarda hızlanmış folikül kaybı Kronolojik yaşa göre azalmış fonksiyonel germ hücre kapasitesi Faddy et al., Hum Reprod, 1992 Fujine et al., Hum Reprod, 1996 Lim et al. Fertil Steril, 1997 Sutter, Fertil Steril, 2003

  7. Prediksiyon Testleri • 3. gün FSH 12-15mIU/mL • 2-3. gün E2 30-75pg/mL • 2-3. gün inhibin B  <45pg/mL • İleri yaş •  FSH/LH (>3-5) •  Foliküler sıvı IGF-I •  GnSAF üretimi •  Serum antimüllerian hormon

  8. Kötü over yanıtını önceden %100 güvenilirlik ile tahmin edebilecek bir test yoktur En ideal test ovaryan stimulasyona karşı overlerin verdiği yanıttır

  9. Kötü Over Yanıtına Sahip Hastalar Granuloza hücreleri - Kültürde sağkalım oranları  -  steroid salınımı -  mitotik indeks -  IGF-I ve II üretimi -  a-inhibin salınımı

  10. Kötü Over Yanıtı – Oosit Kantitatif değişiklikler ?? Kalitatif değişiklikler ?? Erken menopoz  (x8-11) Farklı stimulasyon rejimleri ne kadar başarılı?

  11. Spontan Takip ile Gebelik? %10  2-12 yıl Baram, J Physchom Obstet Gyencol, 1998 Bryson, Hum Fertil, 2000

  12. Gonodotropin Doz veya Tip Gonadotropin dozunu arttırmak r-FSH r-LH eklenmesi Senkronizasyon ve Erken Recruitment Luteal FSH (Geç Luteal) Luteal E2 (Geç Luteal) Luteal GnRH antagonist OKs ön tedavi Down Regülasyon Methodları GnRH-a Flare up Mikrodoz GnRH-a flare GnRH-a stop protokolleri GnRH antagonistleri Doğal Siklus Tedavi Seçenekleri

  13. Ko-Treatment Modelleri GH Eklenmesi Deksametazon Eklenmesi Testosteron supplementasyonu İndüksiyon ajanları eklenmesi Yeni Ajanların Kulllanımı Aromataz İnhibitörleri Yardımcı Methodlar ve Laboratuar Yöntemleri In vitro matürasyon (FSH ve hCG priming) Assisted hatching Preimplantasyon aneuploidi taraması Tedavi Seçenekleri

  14. Yüksek Doz Gonadotropin * Randomize prospektif çalışma, retrospektif kontrol † Randomize prospektif çalışma

  15. Randomize Prospektif Çalışma • hMG 225450 IU/mL (siklusun 5. günü) - Over yanıtında artış sağlamıyor - Folliküler recruitment geç luteal ya da erken folikülür fazda gerçekleşmektedir Von Hooff, Hum Reprod, 1993

  16. Randomize Prospektif Çalışma • NETA (10mg/gün)  14 gün tedavi • 100 g triptorelin (1.gün)  25 g (3.gün) • Saf FSH 3. gün Randomizasyon 300 IU/mL 150 IU/mL 450 IU/gün FSH sabit doz  İptal oranları = Benzer gebelik oranları  Gonadotropin kullanımı Cedrin-Durnerin et al., Fertil Steril, 2000

  17. Poor Responder: Optimal Gonadotropin Dozu > 300 IU/gün FSH Etkinlik/Yarar : Minimal yada Etki yok • 1 Sistematik Review (Tarlatzis 2003) Yüksek doz çalışmalar tutarsız (Birkaç RKÇ minimal yarar veya etki yok !) • Randomize Kontrollü Çalışma • Etki yok---- Van Hoof (1993), Rombaoust (1998), Cedrin Dunerin (2000) • Gebelik Oranları benzer, Toplanan oosit ve follikül sayısı yüksek----Garcia-Velasco (2000), Akman (2001) • Gebelik Oranları, Toplanan oosit ve follikül sayısı benzer---- Goswami (2004) Let vs Yüksek doz FSH • 9 Prospektif Kontrolsüz Çalışma---- Etkindir, Outcome iyi cevap veren hasta ile aynı • 8 Retrospektif Çalışma----- Fazla yarar yok • 5 Review----- Sistematik Review ile aynı sonuçlar Siristanidis & Hamilton 2007

  18. Rekombinant FSH • Normal yanıt veren hastalarda r-FSH ile daha iyi sonuçlar; • Granüloza hc. FSH’a duyarlılık artışı • Kötü yanıt veren hastalarda r-FSH oosit ve embriyo kalitesini arttırır mı??? Daya ve Ganby, Cochrane Review, 2000 Out, Hum Reprod Update, 1996

  19. Rekombinant FSH vs Uriner FSH • Artmış Gebelik Oranları • Artmış Toplanan Oosit Sayısı • Düşük İptal Oranları • LH eklenmesi ile daha iyi sonuçlar • hMG’ye belirgin üstünlüğü yok Raga , Hum Reprod 1999 De Placido, Hum Reprod, 2001 Ng EH, Hum Reprod, 2001 Westergaard Fertil Steril, 2001 Gordon, Fertil Steril, 2001 Gleicher , Human Reprod, 2003

  20. r-LH Eklenmesi: Poor Response • 84 Poor Responder, Randomize Prospektif • Grup A / • D7-10 150 IU, D11-14 75 IU/gün r-LH • D1-6 r-FSH 375 IU/gün, D7-14 r- FSH 300 IU • Grup B / • D1-6 r-FSH 375 IU/gün, D7-14 r- FSH 300 IU Follikül ve Toplanan Oosit Sayısı, Transfer Edilen Embryo Sayısı, Embryo Kalitesi Gebelik Oranları İmplantasyon Oranları Fark Yok Barrenetxea, 2008

  21. Folliküler Senkronizasyon veErken Recruitment Window Geç luteal fazda “Erken Recruitment” • Luteal FSH Desteği Folliküler Senkronizasyon ve Luteoliz • Luteal Östrojen Desteği • Luteal fazda GnRH antagonist uygulaması (Antagonist Sikluslarında)

  22. FSH – Luteal Dönemde Başlama I Prospektif randomize kontrollü çalışma FSH : 150 IU/gün Rombauts, Fertil Steril, 1998

  23. FSH – Luteal Dönemde Başlama II Prospektif randomize kontrollü çalışma Long GnRH + Luteal FSH vs Mikrodoz FSH : 150 IU/gün, * P< 0.05 Kucuk T, JARG, 2007

  24. Luteal Östrojen Desteği (Geç Luteal) • 60 Poor responder, 120 IVF siklusu • GnRH antagonist veya Mikrodoz flare-up • E2 luteal 21- gonadotropin 3.gün 2x2 mg E2 destek grubunda; • Peak E2 değeri • Matür ve Toplanan oosit sayısı • 2PN embryo sayısı • D3 >7 hc embryo sayısı Frattarelli, Fertil Steril 2008

  25. Luteal GnRH Antagonist (CRASH) • 36 Poor responder, 72 IVF/ICSI siklusu • Self-Kontrol( Long Agonist vs CRASH-GnRHant) Sonuçlar; • Toplanan Oosit ve Follikül Sayısı • Fertilize Oosit Sayısı • Kaliteli Embryo Sayısı • Transfer Edilen Embryo Sayısı • Düşük İptal Oranı Oranlar; • % 26 Klinik Gebelik • % 19 Canlı Doğum • % 18 İmplantasyon Daha İyi Oranlar Humaidan, 2005

  26. OK ile Ön Tedavi OK - Östrojen reseptör sentezinde  - Östrojen reseptör duyarlılığı  GnRH-a rejimi öncesi / Retrospektif Çalışma - İptal oranlarında ? - Gebelik oranlarında ? Lidheim, J Assist Reprod Genet, 1996

  27. Flare-Up Rejimler Teorik Avantalar • Ovaryan süpresyon şiddetli değil • GnRH reseptörlerinin başlangıç stimulasyonu ile endojen gonadotropin salınımı 

  28. Standart Flare-Up Rejimler Prospektif çalışmalar 1. Buserelin 0.5 mg/gün siklusun ilk 3 günü (ultrashort) İptal=%0, Gebelik=%42.9 Howles, Hum Reprod, 1987 2. 53 poor responder hasta (ultrashort) Oosit sayısı , İptal=%11.3, Gebelik=%29 Padilla, Fertil Steril, 1996 3. Luteal GnRH-a ile karşılaştırmalı çalışma Gebelik=%20.4 vs. %11.7 Toth, J Reprod Med, 1996

  29. Standart Flare-Up Rejimler • Prospektif çalışmalar • GnRH-a 0.5 mg/gün, siklusun 2. günü • hMG 450-600 IU/gün, siklusun 3. günü • Oosit  = 10 • İptal = %23.4 • Gebelik = %13.4 • Belirgin avantajı yok Karende, Fertil Steril, 1997

  30. Mikrodoz Flare-Up • GnRH-a dozu  • Ovaryan süpresyon şiddetli değil

  31. Estradiol (pg/mL) 1200 800 400 0 -10 -8 -6 -4 -2 0 1 Kontrol Microdose GnRH-a Microdose GnRH-a vs. luteal faz GnRH-a Scott et al. Fertil Steril 1994; 61: 880-5. hCG gününe göre stimulasyon günleri

  32. Mikrodoz Flare-Up • Klasik flare rejimlere oranla azalmış LH ve androjen salınımı • OK ile ön tedavi • 20-40mg bid GnRH-a3. gün • Gonadotropin  5. gün •  oosit sayısı • İptal oranları  • Gebelik oranları  Scott ve Navot , Fertil Steril, 1994 Schoolcraft, Fertil Steril, 1997 Surrey, Fertil Steril, 1998 Leondires, Fertil Sterili 1999

  33. Flare rejimi + L-arginine (NO öncülü)-16 mg / d p.o. • Aynı hMG / FSH doz ve süresi • Artmış oosit sayısı • Standart flare-up rejimlere oranla azalmış iptal oranları Battaglia, Hum Reprod, 1999

  34. GnRH-a Stop Protokolleri • Midluteal fazda başlanır, mens (ovaryan süpresyon) ile birlikte kesilir • Azalmış ovaryan süpresyon •  oosit sayısı ? •  İptal oranlarında •  gebelik oranları ???? • Prematür LH salınım oranları  Drinfeld, Fertil Steril, 1999 Garcia-Velasco, Hum Reprod, 2000

  35. GnRH Long - Antagonist • Prospektif çalışma / kontroller retrospektif • n=24 siklus • CC 2-5. günler 100mg/gün + gonadotropin 375 IU (ort) • Cetrorelix 0.25mg/gün, 6. gün *P>0.05 Craft, Hum Reprod. 1999

  36. GnRH Antagonist - Flare-up • Fasouliotis, J Assist Reprod Genet, 2003

  37. GnRH Antagonist – Microdose Flare-up • Demirol & Gurgan, Fertil Steril , 2008

  38. Down Regülasyon: Poor Response Metaanaliz Hangi protokol seçilmeli, tutarsız bilgi vermektedir. Khalaf, RBM online 2007

  39. Doğal Siklus • Çoğunda self kontrol çalışmalar • Daha az invaziv, • Daha düşük maliyet, • Oosit Toplama yüzdesi % 48-82 • Ongoing PR % 2-18 (% 9) Bassil, 1999 Feldman, 2001 Bar Hava, 2000

  40. Doğal Siklus vs Mikrodoz Morgia, Fertil Steril 2004

  41. GH Eklenmesi: Poor Responder • 4-12 IU/gün, gonadotropinler ile birlikte • Ovaryan IGF-1  • Gonodotropinlerin granüloza hücreleri üzerindeki etkisi amplifiye olur İbrahim, Fertil Steril, 1991

  42. GH Eklenmesi: Poor Responder - İlk çalışmalarda (+) etki Hugues, Fertil Steril, 1991 Hughes, Hum Reprod, 1994 • Randomize çalışmalar • yarar yok Hugues, Fertil Steril, 1991 Hughes, Hum Reprod, 1994 Suikkari, Fertil Steril, 1996 Howles, Hum Reprod, 1999 - Artmış Canlı Doğum Oranı (3 RKÇ; OR 4.37, 95% CI 1.06 to 18.01). - Yan etki yok, ancak tutarsız ve zayıf bilgi. Harper (Cochrane metaanalysis), 2003

  43. GH Eklenmesi: Poor Responder • 62 Poor Responder, Prospektif Randomize • Grup A / Long GnRH analog + GH 4mg (12IU) • Grup B / Long GnRH analog Kucuk T, 2008 • 40 Poor Responder, Prospektif Randomize • Grup A / Long GnRH analog + GH 4mg (12IU) + düşük doz asprin • Grup B / Long GnRH analog Guan, 2007 ARTAR DEĞİŞMEZ • Toplanan ve Matür Oosit, • Fertilizasyon Oranları • Peak E2 • Gebelik Oranı • İmplantasyon Oranı

  44. Deksametazon • GH  = IGF-1  • Endometriumda immünmodulasyon • 1mg/gün  normal yanıt veren hastalarda azalmış iptal oranları Smith, Fertil Sterili 2000 Polak de Fried, Hum Reprod, 1993 Miell, J Endocrinol, 1993 Keay, Hum Reprod, 2001

  45. Testosteron Supplementasyonu:Poor response Massin, Hum Reprod 2006 Balasch, Hum Reprod 2006 Fabreques, Hum Reprod 2008

  46. Aromataz İnhibitörleri: Poor Response Letrozol D 3-7, 2.5 mg gün • Kullanılan FSH dozu düşer, • > 18 mm follikül sayısı artar • Peak E2 düşer Mitwally & Casper 2002 • Granüloza hc FSH duyarlılığı artar, • Androjen düzeyleri artar, • IGF-1 düaeyi artar

  47. Aromataz İnhibitörleri + FSH vs Mikrodoz + FSH Schoolcraft, Fertil Steril 2007 Yaralı, Fertil Steril 2008

  48. Kötü Over Yanıtında IVM

  49. Kötü Over Yanıtında IVM • Chian RC, et al. Fertil Steril 1999 • Chian RC, et al. Hum Reprod 2000 • Son WY, et al. Hum Reprod 2002 Oosit Retrieval öncesi • hCG priming var • 10 000 IU hCG 38 sa önce • Artmış IVM gebelik oranları • hCG priming yok

More Related