MÉTODO DE CÁLCULO DISEÑADO PARA OBTENER ENERGÍAS Y ESTRUCTURAS DE LAS MOLÉCULAS.

1. MECÁNICA MOLECULAR (MM) MÉTODO DE CÁLCULO DISEÑADO PARA OBTENER ENERGÍAS Y ESTRUCTURAS DE LAS MOLÉCULAS. MÉTODO ESTÁNDAR EN QUÍMICA TEÓRICA. FUNDAMENTO Y APLICABILIDAD DIFERENTES A MECÁNICA CUÁNTICA: Conceptos de enlace, ángulo, diedro e interacciones no enlazantes. Fundamentos de espectroscopía vibracional. Formulismo mecánico-clásico. Eficiente para sistemas moleculares extensos. El cálculo de la energía potencial y la geometría de una molécula se lleva a cabo utilizando los llamados CAMPOS DE FUERZA: conjunto de ecuaciones (formulismo mecánico-clásico) las cuales se derivan empíricamente.

2. APROXIMACION DE BORN-OPPENHEIMER Ecuación de Schrödinger Aproximación de las partículas independientes MECÁNICA CUÁNTICA a partir de una configuración nuclear fija se estudia el movimiento electrónico. MECÁNICA MOLECULAR  se estudia el movimiento de los núcleos y los electrones no se tratan explícitamente. Se asume que se distribuyen óptimamente alrededor de los núcleos. La energía de la molécula en el estado electrónico fundamental es una función de las posiciones nucleares. Superficie Born-Oppenheimer = superficie potencial de MM Es la “superficie” multidimensional que describe la energía de la molécula en términos de las posiciones nucleares. En mecánica molecular esto se llama superficie de energía potencial. Ej: confórmeros de n-butano

3. Debido a la íntima conexión entre la estructura y la energía, los cálculos de Mecánica Molecular siempre involucran a ambas. Para encontrar la estructura, necesariamente se debe examinar la energía para ubicar donde se encuentra el mínimo de ésta última. 1: El mínimo (absoluto) de la superficie de energía potencial describe la estructura de una molécula. 2: Una molécula es una mezcla de estructuras en diferentes mínimos de energía (mínimos locales) siguiendo una distribución de Boltzmann. 3: Los átomos están sujetos a vibraciones, es decir, las estructuras no son estáticas. 4: la agitación térmica permite a las moléculas saltar barreras de activación y moverse entre mínimos energéticos.

4. MM (Química Teórica) vs EXPERIMENTO • La Mecánica Molecular está basada en datos experimentales • Los campos de fuerza han sido diseñados para reproducir las estructuras vibracionales promedio a temperatura ambiente (obtenidas por ejemplo de experimentos de rayos X). • ¿Por qué el interés en la Mecánica Molecular? • MOTIVOS PRÁCTICOS • imposibilidad o extrema dificultad en realizar el experimento. • necesidad de muestras grandes. • Un cálculo de MM lleva generalmente unos minutos ….pero.... • Problema de confiabilidad de MM. • El uso indiscriminado del método lleva a errores importantes. • Causa: El método de Mecánica Molecular es empírico, es decir que se derivan las ecuaciones de potencial y los parámetros mediante el ajuste a los datos experimentales: la transferencia no es ilimitada aún en las mejores situaciones.

5. Si usamos las ecuaciones y los parámetros en otras situaciones donde estemos interpolando resultados, entonces podemos confiar en los mismos. Si queremos extrapolar las ecuaciones a áreas más allá de donde fueron testeadas…la confiabilidad es dudosa. Hablamos de la capacidad de transferir (transferability) la forma funcional y los parámetros. Esta es una característica importante de los campos de fuerza. La posibilidad de transferir los parámetros es evidentemente importante si queremos usar el campo de fuerza para hacer predicciones. • CÁLCULOS DE MECÁNICA CUÁNTICA VS MECÁNICA MOLECULAR • MECÁNICA CUÁNTICA: • Más apropiado para el cálculo de propiedades moleculares. • No requiere (en general) de información experimental. • Aplicabilidad restringida: pequeñas moléculas (algo mayores con Métodos Semiempíricos y Funcionales de la Densidad). • Apropiados para estudiar nuevas moléculas (incluyendo estructuras de transición). • Cálculos costosos computacionalmente (tiempo = $$$).

6. MECÁNICA MOLECULAR: • A menudo resultados menos confiables que los obtenidos por métodos de mecánica cuántica (poca exactitud). • Requiere información experimental (y/o de mecánica cuántica!!!). • Mucho mayor aplicabilidad: macromoléculas (miles de átomos) • -Apropiados para estudiar moléculas estables de clases ya estudiadas • -Cálculos “baratos” computacionalmente. CAMPOS DE FUERZA “Mecánica Molecular es el método de cálculo de campos de fuerza” Un punto importante que debemos tener en mente es que los campos de fuerza son empíricos, lo que implica que no hay una forma “correcta” para un campo de fuerza. Los campos de fuerza que se emplean en Mecánica Molecular, fueron desarrollados originalmente en una forma físicamente más rigurosa a partir del análisis vibracional.

7. Formalismo de espectroscopía vibracional n átomos 3n coordenadas xi Vo:mínima energía potencial x0: coordenadas de mínima energía • Como la molécula está en un mínimo energético: • el primer término V0 se toma como cero. • La derivada primera de la energía también es cero. • la energía potencial depende del tercer término. • Dentro de la aproximación armónica y sustituyendo las derivadas segundas por sus símbolos característicos, fij, se llega a: campo de fuerza armónico

8. La relación anterior define un sistema de osciladores armónicos acoplados. • MATRIZ DE CONSTANTES DE FUERZA: • i=j: elementos diagonales. • ij: elementos fuera de la diagonal (off-diagonal) • Matriz diagonal: Ley de Hooke (osciladores armónicos desacoplados) • La ley de Newton provee con la relación entre las constantes de fuerza y las frecuencias de vibración: • Coordenadas cartesianas • Coordenadas internas • Coordenadas normales: modos normales de vibración En espectroscopía vibracional, a partir de las frecuencias del espectro, se calculan las constantes de fuerza, en Mecánica Molecular se sigue el procedimiento inverso, se tiene un campo de fuerza dado y se calculan a partir del mismo las frecuencias vibracionales.

9. ¿Cuál es el problema para determinar el campo de fuerza molecular a partir de las frecuencias en un análisis vibracional? • Hay muchas más constantes de fuerza que frecuencias para una molécula dada. • Soluciones • Análisis de espectros de moléculas sustituidas isotópicamente, de manera de obtener más frecuencias sin introducir constantes de fuerza adicionales. • Despreciar las constantes de fuerza off-diagonal de la matriz! • CAMPOS DE FUERZA ESPECTROSCÓPICOS • Campo de fuerza central • Definido en términos de distancias interatómicas (sin discriminar entre átomos enlazados o no). • Diagonal (se desprecian los términos cruzados). • Carente de significado químico.

10. Campo de fuerza de valencia • Definido en términos de coordenadas internas: enlaces, ángulos y diedros. • Diagonal. • Las fuerzas actúan tanto paralela como perpendicularmente a los enlaces entre átomos restaurando los valores de equilibrio correspondientes: • El inconveniente de los campos de fuerza diagonales es que sus constantes de fuerzas no son TRANSFERIBLES. • Solución: • Recuperar algunas constantes de fuerza. Se sabe que las constantes off-diagonal no despreciables son aquellas que tienen que ver con coordenadas que “terminan” en un mismo átomo o en átomos contiguos. • Incorporar términos adicionales al campo de fuerza (Urey-Bradley)

11. Campo de fuerza Urey-Bradley Este campo de fuerza tiene en cuenta interacciones no enlazantes (1,3-no enlazantes) entre átomos unidos a un átomo en común. Posee un carácter de transferencia mucho mayor a los anteriores. En Mecánica Molecular, también existen campos de fuerza similares (de tipo valencia y de tipo Urey-Bradley).

12. CAMPO DE FUERZA TIPO DE MM términos especiales Mecánica Molecular, en contraste con Mecánica Cuántica, necesita información suplementaria a la ecuación de cálculo de potencial: concepto de “tipos de átomos”

13. BOND STRETCHING Y ANGLE BENDING El modelo MM concibe a los átomos en las moléculas como pequeñas “bolas” con determinada masa unidos entre sí por “resortes”, los cuales actúan restaurando los valores “naturales” de distancias y ángulos. La aproximación más elemental es usar la ley de Hooke (aproximación armónica). La aproximación armónica es generalmente válida aunque en algunas situaciones es deseable representar efectos anarmónicos que puedan deformar las coordenadas: Función de Morse

14. De: profundidad del mínimo energético l0: valor de referencia del enlace. La función de Morse no es muy utilizada porque es costosa computacionalmente debido al término exponencial y además requiere de tres parámetros. Inclusión de término cúbico • El término cúbico es menos costoso de calcular. • Describe bastante bien la curva de potencial real de un enlace. • A valores lejanos del de referencia se invierte!!!

15. En angle bending, no es tan común utilizar otros tipos funcionales que Hooke. En caso de deformaciones grandes, es posible subsanarlo con interacciones no enlazantes apropiadas o introduciendo un set de parámetros distintos DIEDROS PROPIOS (TORSIÓN) Surgen por la incapacidad de reproducir barreras energéticas en el etano, sólo con interacciones covalentes y no enlazantes típicas (van der Waals). Los potenciales de torsión siempre se expresan como funciones trigonométricas del tipo: w = ángulo de torsión n = multiplicidad. Da el número de mínimos cuando el enlace se rota 360º. Vn = es la “altura de la barrera” En general, para una coordenada, se usa uno o dos términos de la sucesión.

16. etano eteno Para coordenadas involucrando diferentes sustituyentes y específicamente heteroátomos se utilizan combinaciones de términos con diferentes multiplicidades. Ej: V1 y V2 en alcanos, V4 en alquenos DIEDROS IMPROPIOS También conocidos como out of plane (fuera del plano) En principio podrían representarse de la misma forma que los diedros propios (multiplicidad 2) pero en general se prefiere representarlos aparte. Se representan con un término tipo Hooke al igual que angle bending y bond stretching. Esto introduce una fuerza de restauración que impide que el grupo se mueva fuera del plano. Ej: ciclobutanona, benceno, estructuras aromáticas en general

17. INTERACCIONES NO ENLAZANTES • No dependen de relaciones de enlace específicas. Son interacciones “a través del espacio”. • Inter o intra moleculares • Dos tipos básicos: • Electrostáticas. • Van der waals • INTERACCIONES ELECTROSTÁTICAS • Expansión de multipolo central (carga, dipolo, cuadrupolo, etc.) El primer término distinto de cero es el que domina el potencial electrostático (y la interacción). Ventajas: eficiente, menos cantidad de cálculos Desventajas: Poca aplicabilidad. Las moléculas deben estar separadas por distancias mayores a sus dimensiones moleculares. No se puede aplicar a interacciones intramoleculares!

18. Cargas puntuales atómicas La interacción electrostática entre dos moléculas (o entre diferentes partes de la misma molécula) puede calcularse como la suma de las interacciones entre pares de cargas puntuales utilizando la Ley de Coulomb. Ventaja: aplicabilidad general Desventajas: mayor tiempo de cálculo necesidad de determinar cargas puntuales • Cálculo de cargas puntuales • A partir de los momentos eléctricos y la geometría • Reproducción de propiedades termodinámicas calculadas (MonteCarlo y Dinámica Molecular) • A partir de Mecánica Cuántica • Método de Mulliken. • A partir del potencial electrostático. • Método de Bader. • 4) Para moléculas grandes, uso de valores derivados de fragmentos más pequeños.

19. INTERACCIONES DE VAN DER WAALS • Surgen de la imposibilidad de explicar las desviaciones del comportamiento de gases ideales sólo con las interacciones electrostáticas. • La interacción de van der Waals resulta de la contribución de dos componentes: • fuerzas de atracción (dispersión de London) • fuerzas de repulsión Fuerzas de atracción: Modelo de Drude Dos dipolos interaccionando entre sí. Ecuación de Schrödinger para el oscilador armónico.

20. La energía de interacción entre los dipolos es: Considerando todos los momentos eléctricos: Fuerzas de repulsión:Fuerzas de intercambio La componente repulsiva también tiene un origen mecánico cuántico en términos del principio de exclusión de Pauli. El efecto del intercambio es reducir la repulsión electrostática entre pares de electrones prohibiendo que se encuentren en la misma región del espacio (la región internuclear). La reducción de la densidad electrónica en la región internuclear provoca la repulsión entre los núcleos que ahora están parcialmente desblindados. A distancias cortas, la repulsión varía según 1/r pero a mayores distancias decae exponencialmente según exp(-2r/a0), donde a0 es el radio de Bohr.

21. Modelo de Lennard-Jones:Potencial 12-6 • = diámetro de colisión, es la separación para la cual la energía es cero. • = profundidad del pozo Alternativamente: rm = distancia correspondiente al mínimo de la función No existen argumentos teóricos de peso para el exponente 12 en la parte repulsiva de la interacción. Ecuación de Buckingham Parámetro adicional a Se invierte a distancias muy pequeñas (fusión nuclear!)

22. SISTEMAS POLIATÓMICOS Para sistemas con diferentes tipos de átomos, se van a necesitar calcular interacciones de van der Waals entre diferentes átomos. Los parámetros para las interacciones “cruzadas” se derivan de las interacciones “puras” (entre átomos iguales): Reglas de Lorentz-Berthelot RAA = ½ rmAA, RBB = ½ rmBB • Aproximaciones en la evaluación de las interacciones de van der Waals • Distribución esférica de electrones alrededor del núcleo. • Fuerzas intermoleculares semejantes a fuerzas intramoleculares. • Potencial evaluado de a pares.

23. TÉRMINOS ESPECIALES EN EL CAMPO DE FUERZA Enlaces de H Algunos campos de fuerza tratan explícitamente los enlaces de hidrógeno en las moléculas. Es común el uso de potenciales similares a Lennard-Jones: Generalmente, los campos de fuerza no tratan explícitamente este tipo de interacción sino que ya son implícitamente tenidas en cuenta en las interacciones no enlazantes. Concepto de “United atoms” El número de interacciones no enlazantes aumenta con el cuadrado del número de sitios presentes. La manera de reducir el número de interacciones es incluir algunos de los átomos (usualmente los H) dentro de otros átomos a los cuales están enlazados. Por ejemplo: un grupo metilo puede modelarse como un único “united atom”.

24. Polarizabilidad • mind = aE • = dipolo inducido, a =polarizabilidad, E = campo eléctrico La energía de interacción entre el dipolo y el campo es: V(a,E) = -1/2(aE2) La polarización es un efecto cooperativo. MM  puede incluir polarización a nivel atómico: Inducción de dipolos en cada átomo a partir del campo eléctrico en cada átomo generado por el resto.

25. Términos cruzados • Reflejan el acoplamiento entre las coordenadas internas. • Más importantes en campos de fuerza espectroscópicos. Stretching-bending Torsion-bending Stretching-torsion

26. PARAMETRIZACIÓN DE LOS CAMPOS DE FUERZA Asignación de valores a todos los parámetros utilizados en el campo de fuerza: constantes de fuerza, coordenadas de mínima energía, parámetros de van de Waals, etc. • Fuentes para parametrización • Experimentales (estructurales y energéticas) • - Datos de Espectroscopía Vibracional (moléculas simples para bond stretching, angle bending y torsión) • -Scattering para van der Waals • Teóricas (cálculos de Química Cuántica ab initio) • -Bond stretching, angle bending y torsión • -Potencial electrostático para cargas • Métodos de optimización de parámetros: • Ensayo y error. • Método de mínimos cuadrados (Lifson SCFF).

27. Dy = vector de diferencias entre los datos calculados y observados. • x = vector de parámetros del Campo de Fuerza • Z= matriz de derivadas de cada propiedad con respecto a cada parámetro. • El procedimiento es iterativo de manera de minimizar la suma de los cuadrados de las diferencias Dy2. • Se asignan los valores a los parámetros. • Se calculan las propiedades con este set de parámetros y se obtienen las diferencias con respecto a los valores observados. • Se calculan las derivadas primeras de cada propiedad con respecto a cada parámetro. • Se obtiene un nuevo set de parámetros y se vuelve al paso 2 del ciclo.

28. En Mecánica Molecular es clave que los parámetros posean un grado de transferencia muy alto. Campos de fuerza de uso común: MM2/MM3: compuestos orgánicos en general. AMBER: Assisted Model Building with Energy Refinement. Parametrizado para polipéptidos, proteínas y ácidos nucleicos. OPLS: Optimized Potential for Liquid Simulation. Diseñado para modelar líquidos. GROMOS: Gronigen Molecular Simulation. Se usa para predecir el movimiento dinámico de las moléculas y los líquidos. También se usa para modelado biomolecular. CHARMM: Chemistry at Harvard Macromolecular Mechanics. Diseñado originalmente para proteínas y ácidos nucleicos. Ahora se aplica a biomoléculas, dinámica molecular, solvatación, etc.