Apresentadora: Mariana Grillo (R1) Orientador: Dr. Felipe

1. Reações cutâneas graves adversas a drogas – aspectos relevantes ao diagnóstico e ao tratamento – Parte I – anafilaxia e reações anafilactóides, eritrodermias e o espectro clínico da síndrome de Stevens-Johnson & necrólise epidérmica tóxica (Doença de Lyell) Apresentadora: Mariana Grillo (R1) Orientador: Dr. Felipe Residência Médica em Pediatria-Hospital Regional da Asa Sul (HRAS) www.paulomargotto.com.br 15/7/2008

3. INTRODUÇÃO • Cinco a 15% dos pac. tratados com algum medicamento desenvolvem reações adversas • Em pacientes hospitalizados 30%, sendo 2 a 3% reações cutâneas • Reações cutâneas fatais ocorrem em 0,1% dos pacientes clínicos e 0,01% dos pacientes cirúrgicos

4. INTRODUÇÃO • Reações cutâneas graves adversas a drogas (RCADG) são as que geralmente necessitam de internação hospitalar, por vezes em UTI ou Unidade de Queimados, com observação minuciosa dos sinais vitais e da função de órgãos internos. Anafilaxia  Síndrome de Stevens-johnson  Necrólize Epidérmica Tóxica  Síndrome de hipersensibilidade à droga  Eritrodermias , pustulose exantemática generalizada aguda (Pega), necrose cutânea induzida por anticoagulante, vasculites e as reações do tipo doença do soro.

5. INTRODUÇÃO • RCGAD x erupção menos grave • A maioria das reações cutâneas inicia como um exantema mobiliforme ou máculo-papuloso • Neste artigo são abordadas as seguintes reações: -anafilaxia e reações anafilactóides -eritrodermia -espectro clínico da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

6. INTRODUÇÃO

7. Anafilaxia e Reações anafilactóides • A anafilaxia é uma reação sistêmica rápida, a qual geralmente determina risco de vida, decorrente de uma reação de hipersensibilidade imediata mediada pela IgE • Reações anafilactóides mimetizam anafilaxia embora não sejam provocadas por mecanismos imunes

8. Anafilaxia e Reações anafilactóides • As drogas são as causas mais importantes de anafilaxia, 13 a 20% dos casos (ß-lactâmicos, cefalosporina, sulfas, insulinas, vacinas) • As reações anafilactóides podem ocorrer pelo ácido acetilsalicílico, aines, contrastes, iecas -Instalam-se de forma súbita com intervalo de 30min a 1h

9. Anafilaxia e Reações anafilactóides • Prurido, urticária,sintomas rinoconjuntivais, angioedema, hipotensão, sibilos, dores abdominais, diarréia, vômitos, contrações uterinas, arritmias cardíacas • Pode haver após algumas horas, reaparecimento dos sintomas • Sinais de risco de vida: estridor, edema de glote, dispnéia intensa, sibilos, hipotensão, arritmia cardíaca, choque, convulsões e perda da consciência

10. Anafilaxia e Reações anafilactóides Urticária aguda

11. Anafilaxia e Reações anafilactóides • O reconhecimento do paciente deve ser o mais rápido possível e o tratamento iniciado imediatamente. • O tratamento consiste em medidas a curto e a longo prazo • Manutenção das vias aéreas, da pressão arterial e do aporte de oxigênio • Epinefrina 0,01ml/kg até no máximo 0,3 a 0,5ml

12. Anafilaxia e Reações anafilactóides

13. Eritrodermias • Caracterizada por eritema generalizado e descamação da pele (dermatite esfoliativa) • Apresentação morfológica de várias doenças • A eritrodermia secundária ao uso de drogas é de instalação rápida e tende a regredir rapidamente com a retirada da droga • Uma a 4 sem após o início do uso da droga surge prurido associado ao eritema difuso (90% da superfície corpórea) e linfadenopatia, seguida de descamação que esfolia a pele.

14. Eritrodermias • Pode levar a complicações sistêmicas, como distúrbio hidroeletrolítico, termorregulatório, icc de alto débito, taquicardia, síndrome de escape capilar e infecção, que dependem da duração e intensidade do processo • Os achados laboratoriais incluem anemia leve, leucocitose com eosinofilia, elevação de IgE, aumento do VHS, diminuição da albumina e aumento do ácido úrico.

15. Eritrodermias

16. Eritrodermias • O tratamento é o mesmo de outras eritrodermias, sendo a melhora mais rápida, devido a suspensão da droga • Dar atenção especial ao estado nutricional e a reposição hidroeletrolítica • Medidas locais como: banhos de amido, compressas úmidas,aplicação de emolientes suaves e corticosteróides tópicos de baixa potência

17. Eritrodermias • Anti-histamínicos orais podem ser prescritos para alívio do prurido e da ansiedade • Ambiente umidificado e aquecido • Atenção a sinais de insuficiência cardíaca e respiratória

18. Espectro clínico da Síndrome de Stevens-Johnson e da Necrólise Epidérmica Tóxica • Hoje, distingue-se dois espectro: -Espectro do eritema multiforme: EM minor (EMm) EM major (EMM) -SSJ e NET

19. Espectro clínico da Síndrome de Stevens-Johnson e da Necrólise Epidérmica Tóxica • Segundo Assier et al., é possível separar os pacientes com EMM da verdadeira SSJ, com base nos sintomas clínicos e na origem da doença • Estes autores definiram o EMM como erosões mucosas e lesões cutâneas características em seu padrão (alvos típicos, com ou sem bolhas) de distribuição simétrica e preferencialmente acral • A SSJ seria representada por erosões mucosas e máculas purpúricas cutâneas disseminadas frequentemente confluentes, com o sinal de Nikolsky positivo e detacamento epidérmico limitado a menos de 10% da superfície corporal

20. Espectro clínico da Síndrome de Stevens-Johnson e da Necrólise Epidérmica Tóxica • O EM comprenderia casos recorrentes, pós-infeciosos (relacionados ao herpes simples e ao micoplasma) ou eventualmente relacionado a exposição a fármacos, com baixa morbidade e sem letalidade • O SSJ constitui reação adversa grave a droga, com alta morbidade e prognóstico reservado em muitos casos

21. Espectro clínico da Síndrome de Stevens-Johnson e da Necrólise Epidérmica Tóxica • Em 1993 Bastuji-Garin et al. propuseram uma classificação clínica do espectro que compreede desde o EM bolhoso até a NET • Lesões dermatológicas que a constituem -descolamento epidérmico -alvos típicos -alvos atípicos planos -alvos atípicos elevados -máculas

22. Espectro clínico da Síndrome de Stevens-Johnson e da Necrólise Epidérmica Tóxica

23. Espectro clínico da Síndrome de Stevens-Johnson e da Necrólise Epidérmica Tóxica

24. Consideracões sobre a fisiopatogenia da SSJ e da NET

25. Espectro clínico da Síndrome de Stevens-Johnson e da Necrólise Epidérmica Tóxica • A extensão da necrólise epidérmica constitui um dos principais fatores de prognóstico. Formou-se, então, um consenso quanto a classificação do espectro: - A SSJ tem erosões mucosas e máculas purpúricas disseminadas e destacamento epidérmico abaixo de 10% - Transição SSJ/NET apresenta destacamento entre 10 e 30% - A NET tem máculas purpúricas e destacamento >30% ou mais de 10% de destacamento sem outras lesões

26. A Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) • Caracterizada por lesões semelhantes as do eritema multiforme, porém com máculas purpúricas e bolhas amplamente distribuídas ou mesmo lesões em alvos atípicos dispostas sobre o dorso das mãos, palmas, plantas dos pés, regiões extensoras das extremidades, pescoço, face, orelhas e períneo, sendo proeminente o envolvimento da face e do tronco.

27. A Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)

28. A Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) • Pode ser precedida por erupção máculo-papulosa discreta, semelhante ao exantema mobiliforme • É possível a formação de bolhas • Envolvimento mucoso em cerca de 90% dos casos. Iniciando com enantema e edema e posterior formação de erosões e psudomembranas • Dez a 30% dos casos ocorrem com febre, lesões do trato respiratório e gastrointestinal

29. A Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) • O prognóstico parece não ser afetado pelo tipo e dose da droga responsável, nem por infecção pelo HIV • Opções terapêuticas limitadas e controversas

30. Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) ou Síndrome de Lyell • Caracterizada por extenso destacamento da epiderme secundário à necrose • Reação adversa à droga • Rara. • Risco maior em pacientes com AIDS • Predominância em mulheres (2:1)

31. Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) ou Síndrome de Lyell • Sintomas inespecíficos, influenza-símile, febre, dor de garganta, tosse e queimação ocular (1 a 3 dias antes do acometimento mucoso) • Erupção eritematosa surge simetricamente na face e parte superior do tronco, provocando sintomas de queimação e dolorimento da pele. • Lesões cutâneas individuais são caracterizadas principalmente por máculas eritematosas de contornos mal definidos e centro purpúreo. • Progressivamente envolvem tórax superior e dorso

32. Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) ou Síndrome de Lyell

33. Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) ou Síndrome de Lyell • Em alguns casos, o exantema inicial pode ser um exantema escarlatineforme extenso • Em 2 a 7 dias, ás vezes, horas, ocorre acometimento completo da pele • O ápice é a denudação da epiderme necrótica, o que pode determinar o estado de falência cutânea • Pode acometer 100% da superfície cutânea, e 85 á 95% dos pacientes tem acometimento mucoso

34. Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) ou Síndrome de Lyell • Graves seqüelas oculares podem ocorrer • Febre alta ou hipotermia por desequilíbrio termorregulatório • Pode haver acometimento de orgãos, mostrando um espectro de acometimento sistêmico (esôfago, fígado, intestino e pâncreas, além das VAS e inferiores) • Anemia e linfopenia em até 90% dos pacientes, trombocitopenia em 15% e anemia em 30%

35. Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) ou Síndrome de Lyell

36. Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) ou Síndrome de Lyell

37. Consideracões sobre a fisiopatogenia da SSJ e da NET • O mecanismo exato ainda não está bem estabelecido • Alguns autores sugerem metabolismo alterado das drogas e deficiência nos mecanismos da detoxifilicacão de metabólitos intermediários reativos • Há evidências de que sejam mediadas imunologicamente ( linfócitos T citotóxica, similar a doença enxerto x hospedeiro)

38. Consideracões sobre a fisiopatogenia da SSJ e da NET • Posadas et al. demonstraram associção entre os níveis elevados de TNF-a com a gravidade da reação. • Correia et al. observaram perfil sérico de citocinas similar entre a NET e doença do enxerto x hospedeiro ( Il-6 e Il-10) • Chosidow et al. propuseram que alvos da citotoxidade celular seriam antígenos virais potencializados por exposição a medicamentos

39. Consideracões sobre o tratamento da SSJ e da NET • O tratamento dos pacientes com SSJ e NET é similar ao daqueles com queimaduras extensas -biópsia cutânea -UTI -isolamento e ambiente aquecido -suspensão de qualquer droga que não seja essencial à vida -reposição de fluídos -alimentação por sonda -ATB -corticosteróide

40. Consideracões sobre o tratamento da SSJ e da NET • Imunoglobulinas endovenosa, ciclosporina, ciclofosfamida, talidomida, plamasferese, anticorpos monoclonais anticitocinas e outros têm sido usados na tentativa de cessar o processo de necrose • Prins et al. publicaram estudo multicêntrico e retrospectivo sobre o uso da imunoglobulina endovenosa com excelentes resultados. Já outro estudo francês (Bachot, Revuz, Rojeau) concluiu que o uso não provoca decréscimo na mortalidade dos pacientes.

41. Consideracões sobre o tratamento da SSJ e da NET • A mortalidade aumenta com o aumento da faixa etária do paciente e do aumento da área de superfície do destacamento epidérmico • A mortalidade é baixa no EMM (<1%) e na SSJ (cerca de 5%), já nos pacientes com NET com máculas é superior a 40%

42. Conclusões • Com a finalidade de sintetizar os principais tópicos referentes ao diagnóstico do espectro de lesão composto pela SSJ e NET, os autores ressaltam a metodologia de classificação adotada pelo estudo multicêntrico e prospectivo denominado Scar (Severe Cutaneous adverse Reactions) • Apesar do grande número de drogas que aumentam o risco na ocorrência de SSJ e NET nenhuma delas excede o risco anual de cinco casos por ano entre usuários de medicamentos