第五章 多基因病

1. 第五章 多基因病 MULTIFACTORIAL INHERITANCE 医学遗传学教研室 宋朝霞 songcx@jlu.edu.cn

2. 引 言 Galton regression to mediocrity

3. "Mendelians" and the "Galtonians" R. A. Fisher

4. 微效基因(minor gene) 有些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，而是受若干对基因控制，每对基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是共显性。这些基因对该性状形成的作用是微小的，称为微效基因。 加性效应(additive effect) 若干对基因的作用积累起来，可以形成一个明显的表型效应，称为加性效应。

5. 多基因遗传(polygenic inheritance) 多基因性状或遗传病的形成除受微效基因影响外，也受环境因素的影响，所以这种遗传方式称为多基因遗传，或多因子遗传。 主基因 在某些多基因病的发病过程中，除了环境因素和微效基因的作用外，还存在着外显度相对较高、并对疾病易患性有实质性影响的基因。

6. 120cm 145cm 165cm AA Aa aa AD不完全显性 第一节 多基因遗传的特点 • 质量性状(qualitative trait)

7. 数量性状(quantitative trait) 多基因的性状或疾病其变异在群体中的分布是连续的，某一性状的不同变异个体之间只有量的差异，而无质的不同。

8. 高 矮 20 15 15 6 6 1 1

9. 80 70 60 50 40 30 20 10 变异数 130 140 150 160 170 180 190 200 身高(cm)

10. F2 ABC A’BC AB’C ABC’ A’B’C AB’C’ A’BC’ A’B’C’ ABC AABBCC AA’BBCC AABB’CC AABBCC’ AA’BB’CC AABB’CC’ AA’BBCC’ AA’BB’CC’ A’BC AA’BBCC A’A’BBCC AA’BB’CC AA’BBCC’ A’A’BB’CC AA’BB’CC’ A’A’BBCC’ A’A’BB’CC’ AB’C AABB’CC AA’BB’CC AAB’B’CC AABB’CC’ AA’B’B’CC AAB’B’CC’ AA’BB’CC’ AA’B’B’CC’ ABC’ AA’BB’CC AA’BBCC’ AABB’CC’ AABBC’C’ AA’BB’CC’ AABB’C’C’ AA’BBC’C’ AA’BB’C’C’ A’B’C AA’BB’CC A’A’BB’CC AA’B’B’CC AA’BB’CC’ A’A’B’B’CC AA’B’B’CC’ A’A’BB’CC’ A’A’B’B’CC’ AB’C’ AABB’CC’ AA’BB’CC’ AAB’B’CC’ AABB’C’C’ AA’B’B’CC’ AAB’B’C’C’ AA’BB’C’C’ AA’B’B’C’C’ A’BC’ AA’BBCC’ A’A’BBCC’ AA’BB’CC’ AA’BBC’C’ A’A’BB’CC’ AA’BB’C’C’ A’A’BBC’C’ A’A’BB’C’C’ A’B’C’ AA’BB’CC’ A’A’BB’CC’ AA’B’B’CC’ AA’BB’C’C’ A’A’B’B’CC’ AA’B’B’C’C’ A’A’BB’C’C’ A’A’B’B’C’C’ 0’ 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 1 6 15 20 15 6 1 Total P AABBCC A’A’B’B’C’C’ F1AA’BB’CC’

11. 第一节 多基因遗传的特点 • 两个极端变异(纯种)的个体杂交 子1代都是中间类型，但也有一定范围的变异，这是环境因素影响的结果 • 两个中间类型的子1代个体之间杂交 子2代大部分是中间型，但变异的范围比子1代更为广泛，有时会出现极端变异的个体。除了环境因素外，基因的分离和自由组合对变异产生有一定的效应。 • 随机杂交的群体 变异范围广泛，但大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少。在这些变异上环境与遗传基础均有作用。

12. 数量性状的表型决定于多对共显性微效基因 的随机组合，数量性状就会表现出一种回归现象。 F Galton：统计遗传学 回归(regression)：数量性状的遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢。

13. 第二节 多基因病的特征（polygene disease） • 易患性与阈值假说 • 易感性(susceptibility)由遗传基础决定一个个体患病的风险 • 易患性(liability)遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体患病可能性的大小

14. 阈值(threshold) 当一个个体的易患性达到一定的限度后，这个个体即将患病，这个易患性的限度即称为阈值。在一定环境条件下，阈值代表患病所需的致病基因的最低数值。

15. σ μ 68.28 % 95.46 % 99.74 % 一个个体的易患性高低是无法测量的，但一个群体的易患性平均值可以从该群体的发病率作出估计。利用正态分布的标准差作为衡量单位。

16. 多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，群体发病率越高。多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，群体发病率越高。

17. 第二节 多基因病的特征 染色体病 100% Down综合征 单基因病 血友病、白化病 糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、精神分裂症、先天缺陷 多基因病 传染病 0% 外伤 • 遗传率(h2) (heritability)

18. 遗传率(h2)—— Falconer公式 Falconer公式是根据患者一级亲属的发病率与遗传率有关而建立的。 H——广义遗传率，其中有全部遗传因素起作用； h2——狭义遗传率，其中仅有加性效应基因起作用。 b：患者亲属对患者的回归系数 r：亲缘系数 • 从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率

19. Xg：一般群体易患性平均值与阈值的差 Xr：患者亲属易患性平均值与阈值的差 αg：一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值的差 发病率 表5-1 正态分布X和a表

20. SEh2 :标准误—— A为患者亲属中观察到的发病人数， q为患者亲属的患病率，p ＝1-q 所求遗传率＝h2 ±SEh2

21. 从一般群体和患者亲属易患性 的对比计算遗传率 100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况 群体发病率为0.001

22. 从一般群体和患者亲属易患性 的对比计算遗传率 一般群体和房间膈缺损患者的X值和a值

23. 一般群体中的发病率为0.1%，查X和a值表得： Xg ＝3.090 ag＝3.367 • 患者一级亲属患病率为:22/669＝0.033＝3.3%,查X和a值表得: Xr＝1.838 ar＝2.231 Xg- Xr 3.090-1.838 b ＝ ＝ ＝0.372 ag 3.367 • 已知一级亲属的亲缘系数 r ＝0.5 b 0.372 h2＝ ＝ ＝0.744 r 0.5

24. 求标准误(SEh2 ) 1 p Vb＝( )2 . ( ) ag ar 2A 1 0.967 ＝( )2× ( ) 3.3672.2312 ×22 ＝0.0882 ×0.0088 ＝0.000776 1 SEh2＝ . Vb ＝2 ×0.02785 ＝0.0557 r 结果:先天性房间隔缺损的遗传率为 74.4% ±5.57%

25. 遗传率(h2)—— Falconer公式 b：患者亲属对患者的回归系数 r：亲缘系数 • 从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率 • 从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算遗传率

26. Xc：对照组亲属中易患性平均值与阈值的差 αc：对照组亲属中易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值的差 SEh2 :标准误

27. 从患者和对照组一级亲属易患性 的对比计算遗传率 肾结石患者和对照组的一级亲属发病资料

28. 遗传率(h2)—— Holgiger公式 根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大而建立的。 发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。

29. 第二节 多基因病的特征 多基因病的遗传特点 • 包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1 000 • 发病有家族聚集倾向 • 发病率有种族(或民族)差异 • 近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著 • 患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。 • 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降

30. 一些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险对比一些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险对比 亲属级别 发 病 风 险 唇 裂 先天性髋关 先天性幽门 节脱位 狭窄 • 一般群体 0.001 0.002 0.005 • 一卵双生 0.40(×400) 0.40(×200) 0.15(×30) • 一级亲属 0.04(×40) 0.05(×25) 0.05(×10) • 二级亲属 0.007(×7) 0.006(×3) 0.025(×5)

32. 第三节 多基因病发病风险的估计 • 发病风险与遗传率和群体发病率的关系 • 多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％ • Edward公式 f：患者一级亲属发病率 P：群体发病率

33. 第三节 多基因病发病风险的估计 • 发病风险与遗传率和群体发病率的关系

34. 第三节 多基因病发病风险的估计 • 发病风险与患病人数的关系

35. 第三节 多基因病发病风险的估计 • 发病风险与病情严重程度的关系 病况 同胞复发风险 一侧唇裂 2.46% 一侧唇裂并发腭裂 4.21% 两侧唇裂并发腭裂 5.74%

36. 第三节 多基因病发病风险的估计 • 发病风险与发病率的性别差异 Carter效应 发病率高的性别其阈值低,一旦患病,其子女的发病风险低,尤其是与其性别相反的后代; 发病率低的性别其阈值高,一旦患病,其子女的发病风险高,尤其是与其性别相反的后代就更高。

37. Carter 效应 ♂ ♀ 先天性幽门狭窄 男性发病率 5倍女性发病率 0.005 >　　　0.001 儿子发病率为:20% 女性患者 女儿发病率为:7% 儿子发病率为:5.5% 男性患者 女儿发病率为:1.4% 阈值 先天性幽门狭窄

38. ♂ ♀ Carter 效应 阈值 先天性髋关节脱位

39. 第四节 多基因病研究的策略 • 复杂病（complex disease） • 寡基因病（oligonenic disease）

40. 一、优势对数计分法（lod法） 原理：根据标记位点和致病位点连锁，甚至不甚靠近，分析其可能发生在家系中的重组体，据此信息计算二者距离。

41. 似然性比率（likelihood ratio） 是与完全非连锁的两位点可能性比较得出的相对值 Lod值（Z）是表示上述比率的Log10,即

42. Lod分值>1（连锁对不连锁的概率为10：1）支持连锁Lod分值>1（连锁对不连锁的概率为10：1）支持连锁 • Lod分值>3（连锁对不连锁的概率为1000：1）肯定连锁 • Lod分值<-2（不连锁对连锁的概率为100：1）否定连锁。 • 重组率的判断为： θ<0.10为紧密连锁（遗传距离<10cM），0.20为松弛连锁（遗传距离>20cM），0.10<θ<0.20为中度连锁。

43. 二、受累同胞对分析法 （affected sib-pair analysis，ASP） 连锁分析的一种特殊形式 特点：无需知道遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记与疾病易感基因作出连锁关系的判断，是目前多基因病的理想分析法 。

44. 三、关联研究 关联(association) ： 指在某种疾病或某种性状中，某一特定基因的出现频率较高。 • 四、动物模型 • 五、易感基因的识别、分离和克隆

45. 本章节重点 • 质量性状和数量性状 • 多基因遗传的特征 • 阈值学说 • 多基因病的特点 • 多基因病发病风险的估计