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天津大学化工学院. 多靶点分子抗癌药物 Alimta 的设计合成. 报告人 李雷 2012/05/10. contents. 一、课题背景 二、合成分析 三、研究进展 四、设计路线. 一、课题背景. 拮抗剂 是指与受体只有较强的亲和力，而无内在活性的药物，故不产生效应，但能阻断激动药与受体结合，因而对抗或取消激动药的作用. 一、课题背景. 抗癌药物 Alimta 作用机理. 癌细胞的繁殖与再生. DNA 转录复制 碱基嘌呤与嘧啶合成. 叶酸的合成. 合成叶酸时需要的多种催化酶. 叶酸拮抗剂. 叶酸酶的合成. 一、课题背景.
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天津大学化工学院 多靶点分子抗癌药物Alimta的设计合成 报告人 李雷 2012/05/10
contents 一、课题背景 二、合成分析 三、研究进展 四、设计路线
一、课题背景 拮抗剂 是指与受体只有较强的亲和力，而无内在活性的药物，故不产生效应，但能阻断激动药与受体结合，因而对抗或取消激动药的作用.
一、课题背景 抗癌药物Alimta作用机理 癌细胞的繁殖与再生 DNA转录复制 碱基嘌呤与嘧啶合成 叶酸的合成 合成叶酸时需要的多种催化酶 叶酸拮抗剂 叶酸酶的合成
一、课题背景 1953年 甲氨蝶呤(Methotrexate) 上市 毒性大 作为单一试剂，对肿瘤细胞抑制作用不明显
一、课题背景 1985年Edward C. Taylor首先合成DDATHF[1] 1、保持左侧杂元双环的刚性 2、保持有活性位点-N-H 3、6号位没有手性 1992年Edward C. Taylor首先合成Alimta[2] [1] J.Med.Chem., 1985, 28, 914 [2] J.Med.Chem., 1992, 35, 4450
一、课题背景 美国Eli Lilly公司2004年在美国上市 俗称培美曲塞二钠，商品名Alimta, 编号LY231514。 用于治疗局部晚期肺癌或转移性 非小细胞肺癌的二线治疗药物和 联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤 二氢叶酸还原酶 Dihydrofolate reductase 胸苷酸合成酶 Thymidylate synthase 甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶 Glycinamide ribonucleotide formyltransferase 氨基咪唑核糖核苷酸甲酰转移酶 Aminoimidazole ribonucleotide formyltransferase 四氢叶酸合成酶 Tetrahydrofolate synthase enzyme 叶酰多谷氨酸合成酶 抑制合成 多谷氨酸
二、合成分析 逆合成分析—庖丁解牛
二、合成分析 逆合成分析
二、合成分析 逆合成分析
二、合成分析 逆合成分析
二、合成分析 逆合成分析
三、研究进展 Yield: 21.2% Ref:Edward C.Taylor, J.Med.Chem., 1992, 35, 4450
三、研究进展 BSA: N,O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺 Ref: Charles J. Barnett, US 5426187 (1995)
三、研究进展 Yield: 31.1% US 5416211 (1995), Org. Proc. Res. Dev., 1999, 3, 184 中国医药工业杂志,2006, 37, 798 EP 905128 (1999)
三、研究进展 Ref: Edward C. Taylor, US 5254687 (1993)
三、研究进展 Yield: 14.9% Ref: Edward C. Taylor, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 4023 Edward C. Taylor, US 6066732 (2000) Edward C. Taylor, J. Org. Chem., 2003, 68, 9938
三、研究进展 Yield: 2.9% Ref: 朱高军, 中国医药工业杂志, 2005, 36, 727
三、研究进展 Yield:7.66% Tetrahedron Lett., 40, 5291 J. Org. Chem., 66, 3726
三、研究进展 Ref: Charles J. Barnett, US 5416211 (1995)
三、研究进展 Yield: 21.7% Ref: Tetsuo Miwa, J. Org. Chem., 1993, 58, 1696
三、研究进展 Yield: 4.8% Ref: 郭世雄,有机化学, 2006, 26, 546
三、研究进展 Yield: 25.8% Ref: CN 101085775
