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MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

kenyi94
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Presentation Transcript

  1. MEDICAMENTOS BIOLOGICOS Y BIOSIMILARES REGLAMENTACION NACIONAL E INTERNACIONAL DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA www.evidenciaterapeutica.com

  2. Definición de Medicamento Biológico • OMS: Obtenido a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos • EMA: Aquel cuyo principio activo es producido por un organismo vivo o a partir de él • España: “Biofármaco” de origen biológico tales como los microorganismos, órganos o tejidos y los diseños celulares biotecnológicos Alerany C, et al. Libro blanco de los medicamentos biosimilares en España: Calidad Sostenible

  3. República de Colombia Medicamentos derivados de organismos o células vivas o sus partes. Se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal - Citocinas - Vacunas - Alergenos - Enzimas - Antígenos - Derivados de sangre y plasma humano - Hormonas - Sueros inmunes Ministerio de Salud y Protección Social, Bogotá D.C. 26/06/2013

  4. Clasificación de los Medicamentos Biológicos 1. Productos para inmunización activa – Vacunas bacterianas, elaboradas a partir de Rickettsias, virales – Toxoides 2. Productos para inmunización pasiva – Anticuerpos monoclonales y policlonales , Antivenenos / Antitoxinas – Globulinas inmunes 3. Agentes utilizados con fines diagnósticos – Toxinas y tuberculina 4. Sangre humana y derivados sanguíneos 5. Alergenos Dra. Leticia Cuñeti. Universidad de la República. http://www.boletinfarmacologia.hc.edu.uy

  5. BIOTECNOLÓGICOS • Medicamentos que se producen a través de procesos biológicos y que estructuralmente pueden mimetizar a compuestos propios del organismo humano – Oligonucleótidos – Proteínas expresadas y producidas mediante métodos de ingeniería genética y tecnología de ADN recombinante – Anticuerpos poli y monoclonales producidos por tecnología de hibridación – Vectores para la transferencia génica – Fragmentos de anticuerpos Honorato J, et al. Equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos. INESME

  6. BIOSIMILAR Medicamento que contiene una versión del principio activo de un producto original autorizado (producto de referencia). Un biosimilar ha de haber evidenciado similaridad con el producto de referencia en calidad, en actividad biológica, en seguridad y en eficacia, basándose en un exhaustivo ejercicio de comparación EMA. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04,2005

  7. HISTORIA RECIENTE • 1982 FDA aprueba la primera insulina humana producida por bacterias genéticamente modificadas • 1984 Factor estimulador de colonias macrofágica • 1986 Primera vacuna recombinante para humanos contra el VHB • 1987 Factor estimulador de colonias granulocíticas • 1997 Primer Ac monoclonal aprovado por la FDA RITUXIMAB • 2007 Reunión sobre desafíos en la regulación de productos biológicos biotecnológicos. Montevideo, Uruguay • 2008 Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en LA y el Caribe. Washington DC, USA

  8. CLASIFICACIÓN • Proteínas o citoquinas recombinantes • Anticuerpos Policlonales o monoclonales • Proteínas de fusión

  9. Medicamentos de sintesis Medicamentos biológicos • Estructura muy compleja • Alto peso molecular > 50 kD • Sintesis a partir de células • No bien caracterizados • Complejas mezclas • Dosis biológica óptima • Dosis respuesta no lineal • Estructura no muy compleja • Bajo peso molecular < 1kD • Síntesis orgánica • Estructura caracterizada • Homogeneidad • Dosis máxima tolerada • Curva dosis respuesta lineal Muchos pasos críticos en la sintesis, mecanismos de acción no conocidos y metabolismo por degradación

  10. COMO SE DESARROLLAN LOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

  11. CÉLULAS DE EXPRESIÓN ADN RECOMBINANTE

  12. E. coli S. cerevisiae P. pastoris

  13. BHK : Baby Hamster Kidney CHO : Chinese Hamster Ovary

  14. CÉLULAS DE MAMÍFEROS Habilidad de realizar complejas modificaciones pos-traduccionales – Formación o la ruptura de enlaces covalentes – Glicosilación similar a la humana • Glicoproteínas – EPO – Hormona folículo estimulante (FSH) – Factores VIII y IX Animal Cell Technology meets Genomics, Springer, The Netherlands, pp. 727-729

  15. Caroline Didier, et al. RSM: Proceedings of ENPROMER 2005 – Río de Janeiro

  16. HIBRIDOMA: Kohler y Milstein AcMo fluorescentes anti-CD4 Aglutinación AB0 ELISA, RIA y Dipstick

  17. HIBRIDOMA: Problemas • La generación de hibridomas de origen múrido 1. Proteínas extrañas para el ser humano. Aparición de una respuesta inmune humana anti-AcMo El catabolismo de anticuerpos múridos en el humano 2. Moléculas humanas, como los aloantígenos del CMH y los antígenos del sistema sanguíneo Rh, que no son distinguidos apropiadamente por el sistema inmune de los roedores

  18. AcMo de segunda generación • Son moléculas producidas empleando técnicas de biología molecular y ADN recombinante. – Inmortalización de los genes que codifican a la molécula de Ig • Estos genes se organizan en la forma de exones discretos, los cuales corresponden a dominios completos en la proteína, encontrándose separados por intrones

  19. Secuencias intrónicas • Añadir cambios que permitan la introducción en el gen de nuevas secuencias en lugares específicos, seleccionados previamente, sin implicar riesgo alguno de alterar la secuencia codificadora presente en los exones.

  20. QUIMERIZACIÓN • Capacidad de reconocer y ligar el antígeno • Mediar, eficientemente, funciones efectoras como activación de complemento y reconocimiento de receptores Fc • Reducción de la inmunogenicidad – Abciximab: Glicoproteína GPIIb/IIIa de plaquetas – Rituximab: Anti-CD20 – Infliximab: Anti-TNF alfa

  21. ANTICUERPOS HUMANIZADOS • Algunas moléculas quiméricas aún son capaces de inducir una respuesta inmune humoral cuando son administradas en humanos. – Epitopos foráneos presentes en las CDR (Complementary Determinig Regions) y en las regiones M de los dominios V múridos • CDR grafting: 7 CDR en los sitios activos – 3 CDR en el dominio VLy 4 en el dominio VH

  22. El paratopo, se forma a partir de la combinación espacial de las asas corresponden a las CDR, mientras que las regiones M sólo funcionan como un andamio cuya única función es servir de soporte estructural al paratopo. hipervariables que

  23. EJEMPLOS • Daclizumab: Especificidad por la cadena alfa del receptor de la citoquina humana IL-2 • Trastuzumab: Anti-HER2-Neu • Tocilizumab: Anti IL-6 • Belimumab: Anti-BlyS • Certolizumab pegol: Anti-TNF pegilado

  24. Proteínas de fusión • Eliminación del codón de parada de una secuencia de ADNc que codifica para la primera proteína • Añadiendo la secuencia de ADNc de la segunda proteína en la trama a través de la ligadura o extensión de solapamiento de PCR • Esa secuencia de ADN se expresa por una célula como una sola proteína.

  25. EJEMPLO • Etanercept: un bloqueador de TNF alfa creado a través de la combinación de un receptor del factor de necrosis tumoral con el segmento Fc de la inmunoglobulina G1. • TNFR proporciona especificidad para la diana de fármaco y el segmento Fc de anticuerpo se cree que es para añadir estabilidad y capacidad de entrega de la droga

  26. INMUNOGENICIDAD • Principal problema de la administración de productos biotecnológicos • La capacidad de una sustancia específica para inducir una respuesta inmune no deseada • Anticuerpos anti-fármaco (ADA) – Efectos dramáticos sobre la eficacia y seguridad ADAs de naturaleza neutralizante (NAb) ADAs de naturaleza no neutralizante – Depende del sitio de unión (Epitope Vs porción Fc) Wadhwa M, et al. Journal of immunological methods (2003)278:1-17

  27. Marco Regulatorio de Medicamentos Biológicos en Colombia

  28. Decreto No. 1782 de 2014 18 SEP 2014 Ministerio de Salud y Protección Social Por el cual se establecen los requisitos y el procedimiento para las Evaluaciones Farmacológica medicamentos biológicos en el trámite del registro sanitario y Farmacéutica de los

  29. MEDICAMENTOS DE ORIGEN BIOLÓGICO MEDICAMENTOS DE BIOTECNOLÓGICOS Subconjunto especial de los medicamentos origen biológico. de Se procesos más sencillos sin uso de información genética. producen mediante Usan información genética y tecnologías especiales para que actúen como fábrica de sustancias  convertirlas en medicamentos. las células

  30. ¿Por qué debe haber una regulación especial para medicamentos biológicos? Los producción y las técnicas analíticas de caracterización, avanzan aceleradamente y deben ser incorporadas a la normatividad sobre registro sanitario y vigilancia. desarrollos científicos y tecnológicos para la El Decreto se expide por razones legales, técnicas y de funcionamiento del sistema de salud.

  31. Razones de naturaleza legal: El parágrafo transitorio del Artículo 89 de la ley 1438 del 2011 ordenó la reglamentación sanitaria de los medicamentos biológicos. También lo hacen el CONPES 155 de Política Farmacéutica de 2012 y el CONPES 3697 de 2011 sobre el Desarrollo comercial de la biotecnología. Razones de naturaleza técnica: Solicitudes de ingreso de medicamentos biológicos nuevos, o de aquellos basados en patentes que se están significativamente. venciendo, han aumentado Se debe contar con una regulación que proteja la salud de la población garantizando la calidad de los medicamentos biológicos que entrarán en el mercado, a la vez que para los nuevos medicamentos que serán desarrollados en las próximas décadas.

  32. Razones asociadas al funcionamiento y sostenibilidad financiera del sistema de salud:  En el 2013 cerca del 30% del mercado total farmacéutico en Colombia (2 billones de pesos colombianos medicamentos de origen biológico. anuales) correspondió a  Estos medicamentos son costeados principalmente con recursos públicos.  De los 10 principales medicamentos recobrados al sistema público de salud 8 son de origen biológico  En condiciones de competencia, los precios de estos medicamentos podrían disminuir, en promedio, entre un 30% y un 60%.

  33. OBJETIVO DEL DECRETO Establecer procedimiento Farmacológica medicamentos biológicos para el trámite del registro sanitario. los requisitos para y Farmacéutica sanitarios Evaluaciones y el las de los

  34. ¿Qué es evaluación Farmacológica? Procedimiento mediante el cual la autoridad sanitaria se forma un juicio sobre la calidad, seguridad y eficacia de un medicamento. Seguridad: Eficacia: Efectos adversos Indicaciones, CI, interacciones, precauciones y advertencias Inmunogenicidad PK/PD Condiciones de comercialización Dosificación Restricciones especiales Relación beneficio-riesgo Relación beneficio-riesgo

  35. El Decreto habla de tres rutas de presentación de información ¿De qué se tratan? 3 maneras de presentar la información para obtener una autorización de ingreso al mercado Ruta del expediente Completo Ruta de Comparabilidad Ruta abreviada de Comparabilidad

  36. Requisitos de Información común a las tres rutas. El solicitante deberá presentar la siguiente información imprescindible, referida al medicamento objeto de la solicitud:  Descripción detallada del proceso y lugar de producción  Pruebas de identidad biológica  Evaluación de la potencia  Propiedades fisicoquímicas  Evaluación de la actividad biológica  Evaluación de la pureza  Pruebas de inmunogenicidad  Plan de gestión de riesgo

  37. Ruta del expediente Completo El preclínicos (in-vivo y/o in-vitro) y ensayos clínicos con el medicamento biológico objeto de la evaluación solicitante deberá presentar estudios Medicamentos NUEVOS

  38. Ruta de Comparabilidad Es para medicamentos que no son nuevos, pero que todavía no son suficientemente conocidos y que tienen sustancias químicas complejas por lo cual se exigen estudios pre-clínicos y clínicos comparativos con el medicamento nuevo.

  39. Ruta Abreviada de Comparabilidad Es para medicamentos totalmente conocidos y con sustancias químicas totalmente caracterizadas  se conocen sus propiedades físico-químicas. Por lo tanto no es necesario repetir todos los experimentos con animales y humanos, ni hacerlos tan complejos y extensos.

  40. ¿Y si ya ha sido aprobado por otras agencias diferentes al INVIMA? La Sala Especializada del INVIMA lo aceptará siempre y cuando provenga de alguno de los siguientes países y autoridades sanitarias:  Los señalados en el artículo 27 del Decreto 677 de 1995  EEUU, Canadá, Alemania, Suiza, Francia, Inglaterra, Dinamarca, Holanda, Suecia, Japón y Noruega.  La EMA, ANVISA, ANMAT.  Los países de alta vigilancia sanitaria miembros de la Organización para la Cooperación y Desarrollo Económicos (OCDE). Si algún medicamento deja dudas  podrá ser rechazado

  41. ¿Cuáles son los criterios para la evaluación farmacológica? La Sala Especializada, en todas las rutas, deberá tener en cuenta al menos los siguientes criterios: Evidencia global: Perfil de eficacia y seguridad, ensayos clínicos y info de FV tanto del medicamento objeto de evaluación, como del conjunto de medicamentos que contengan un ingrediente farmacéutico activo altamente similar. Complejidad de la molécula: Asociada al # y secuencia de aminoácidos, a su estructura espacial y a su nivel de caracterización.

  42. Requisitos de evaluación farmacéutica Artículo 22 del Decreto 677 de 1995 1. Copia de la licencia de funcionamiento vigente/acta de visita realizada al establecimiento fabricante 2. Forma farmacéutica y presentación comercial 3. Composición o fórmula cuantitativa del producto 4. Fórmula estructural y condensada de los principios activos 5. Fórmula del lote estandarizado de fabricación 6. Descripción detallada del proceso de fabricación 7. Certificación de los patrones de referencia utilizados para el control de calidad 8. Especificaciones de calidad y resultados de los controles de calidad sobre las materias primas, durante el proceso de fabricación y para el producto terminado 9. Boceto de etiquetas, envases y empaques del medicamento 10. Resumen: Vía de administración, dosis, frecuencia, indicaciones, CI, efectos secundarios y advertencias 11. Estudios de estabilidad y período de vida útil del producto

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