Massimo Puoti Department of Infectious Diseases University of Brescia, Italy

1. Coinfezione con HCV e HBV: le sfide del percorso terapeutico nella pratica clinicaL’approccio del medico: comunicazione e certezza del percorso terapeutico Massimo Puoti Department of Infectious Diseases University of Brescia, Italy Director: Professor Giampiero Carosi Roma 4 Aprile 2008

2. Il quadro delle malattie epatiche croniche in Italia  L’epidemia silenziosa Mortalità (Cancro del fegato e cirrosi)1: • 3% della mortalità in Italia : 20.000 morti/anno : due ogni ora • 9a causa di morte Ricoveri per cirrosi e Cancro del fegato (1.6%)2 • 2% dei giorni di ricovero • 6% diagnosi in day-hospital • 10% degli accessi al day-hospital Prevalenza stimata della malattia diagnosticata3: • 115.000 soggetti con diagnosi di cirrosi (0.2%) • 400.000 soggetti con diagnosi di epatite cronica (0.7%) Prevalenza della malattia in screening su popolazione aperta4 • Cirrosi 1.1%  660.000 soggetti • Epatopatia cronica 17.5%  10.500.000 soggetti 1 www.istat.it; 2 www.ministerosalute.it/sdo/ric_informazioni/default.jsp 3 ww.istat.it: Lo stato di salute degli italiani; 4 Bellentani et al Hepatology 1994

3. Morti per Malattia Epatica in 23 441 HIV+ in paesi sviluppati • 76 893 anni-persona di follow-up in 23 441 HIV+ • 1246 morti (5.3%; 1.6 per 100 anni-persona); • 14.5% morti per epatopatia  Mortalità fegato correlata 0,22 x 100 pp/yy The D:A:D study Arch Intern Med 2006

4. Decessi in 812 HIV+ della Brescia HIV Liver Cohort 1997-2004 • 19/812 (2%) stato in vita sconosciuto (emigrati dalla Lombardia)= persi al FU • 129 decessi in 4.650 anni persona (p-y) di follow up • Mortalità2.77/100 a-p (95% CI 2.3-3.25) • Cause di decesso: • AIDSin 49 (1% a/p) • ESLD in 46 (1% a/p) • Suicidio, over dose o trauma in 18 • Cardiovascolare in 7 (0.15%p/y) • Neoplasie non AIDS corr in 4 • Infezioni batteriche in 3 • Altre cause 2 Mortalità per epatopatia: 1 x 100 aa/pp HR per decesso per epatopatia Puoti M et al. 3rd IAS Rio de Janeiro 2005

5. HIV e Malattie di Fegato • Ogni settimana in Italia muoiono 384 persone per epatocarcinoma o cirrosi  4 di queste hanno un infezione da HIV • Il 2.5-7.5% dei decessi per epatopatia si registra in HIV+ • In HIV la mortalità per epatopatia è 25-75 volte più alta della popolazione generale • 1 AISF: documento conclusivo commissione sull’ epidemiologia delle malattie epatiche

6. Alcol: Non bere più di 2-4 drinks al giorno, ma devi diventare astemio se hai una malattia di fegato Fumo: Non fumare Droghe “Leggere”:Forse devi stare attento alla cannabis (forse fa male) Altre Droghe: Non usare droghe per via parenterale o transmucosa ma se lo fai non scambiare l’equipaggiamento. Vita sana: Con i 10.000 passi ed una sana alimentazione mantieni il tuo peso forma [ BMI (= peso/altezza2 < 25)] Vaccinati per l’epatite B ed A se non sei già protetto Durante l’attività sessuale Condom Attenzione alla manipolazione di oggetti contaminati da sangue (anche strumenti per l’assunzione di droghe per via transmucosa) Prima di prendere un farmaco ….pensaci e se possibile parlane con un medico. Sono farmaci anche: Integratori Prodotti fitoterapici Psicostimolanti Attenzione a benzodiazepine ed antiinfiammatori se hai una malattia di fegato avanzata Cura del corpo: Personalizza e tieni fuori dalla portata dei bambini gli oggetti per la cura personale che possono essere contaminati da sangue anche non visibilmente (pettine, spazzolini,rasoi etc.) Tatuaggi e piercing solo dove sono applicate misure universali di prevenzione della trasmissione di infezioni ematogene Viaggi: Anche se hai una malattia di fegato coinviene fare la profilassi antimalarica Attento a quel che mangi o bevi nei paesi tropicali LOVE YOURSELFLOVE YOUR LIFELOVE YOUR LIVER:Il decalogo del Fegato Sano HIV e Virus epatite: Counselling Addendum a linee guida C.O.A. 2008

7. Un drink è uguale a Non ubriacarsi mai Il consumo di alcol giornalieromassimo ( nonx 7 nella settimana..!)deve essere: < 2 drinks per le donne < 4 drinks per gli uomini < 1 drink per gli ultra 65enni < 1 drink per i giovani dai 16 ai 18 anni 0 < 15 anni Nei soggetti con: infezioni croniche da virus epatite sovrappeso alterazioni del metabolismo dei lipidi diabete il consumo giornaliero di alcol deve essere 0 Quanto posso bere ? .un alcolizzato è una persona che beve più del suo medico Arthur Bloch: Murphologia medica. da: La legge di Murphy Una pinta di birra Un bicchiere di vino Un bicchierino di whisky Un long drink WHO Regional office of Europe. Alcohol in the European Region.: consumption, harm and policies . WHO 2001 in: http://www.euro.who.int/document/E76240.pdf

8. Morti per Malattia Epatica in 23 441 HIV+ in paesi sviluppati • 76 893 anni-persona di follow-up in 23 441 HIV+ • 1246 morti (5.3%; 1.6 per 100 anni-persona); • 14.5% morti per epatopatia  • 2% HBV • 1% HBV-HCV Liver Related Mortality: 0,22 x 100 pp/yy HCV Non Liver Related (LR) LR HBV other The D:A:D study Arch Intern Med 2006

9. Prevalence of HCV and HBV Co-infection in persons living with HIV in EuroSIDA cohort • Among 9803 subjects in the EuroSIDA Cohort: • 5957 had a HCVAb test available • 1960 (33%) were positive North: HCV+ 24,5 % East: HCV+ 47,7 % Regions: South Central North East Central: HCV+22,9 % South: HCV+ 44,9 % Konopnicki D et al.; AIDS. 2005. Rockstroh J et al.; JID 2005

10. Italian Cohort I C O A N Naive Antiretroviral Prevalence of HCV and HBV co-infection in Italian HIV+from cohort and observational databases Bergamo Brescia1-2 Busto Cremona Ferrara Firenze Pavia Roma Spallanzani In Italy: 60.000 HIV/HCV co-infected 9600 HIV-HBV co-infected 9000 HIV-HBV-HCV co-infected % of patients ICONA, report 2008

11. ALT  riduzione progressione se ALT persistentemente normali Co-infezioni: HDV HBV HIV: CD4 < 350 HIVRNA dosabile Alcol (dose dipendente) Diabete Età all’infezione Sesso maschile Sovraccarico di ferro Genotipo HCV 3 Steatosi epatica (?) Uso di cannabis (?) Non associati a progressione: Livelli HCVRNA Determinanti di Progressione della fibrosi nell’infezione da HCV in HIV Fattori modificabili con cambiamenti nelle abitudini di vita

12. Specifici pochi effetti collaterali Obiettivo: soppressione virale  vita natural durante? Problema: resistenza Interferone e ribavirina ? Farmaci antivirali puri Anti HBV: Lamivudina Adefovir 10 mg Entecavir Tenofovir** Emtricitabina** Anti HCV: Boceprevir Telaprevir Non specifici  molti effetti collaterali Obiettivo principale: remissione sostenuta (HBV) o guarigione (HCV)  “one shot therapy”

13. Assolute 1.Cirrosi avanzata o scompensata: Child B, varici esofago-gastriche a rischio emorragico, presenza attuale o anamnesi pregressa di ascite, di emorragie da ipertensione portale, di encefalopatia epatica 2.Leucopenia (WBC < 3000/mmc, PMN < 1500/mmc) e/o trombocitopenia (PLT < 80.000/mmc) 3.Tossicodipendenza o alcoolismo attivi. 4.Ipersensibilità all’IFN 5.Depressione severa o malattie psichiatriche maggiori . Epilessia o convulsioni non controllate 6.Gravidanza o incapacità di una contraccezione efficace (donne) 7.Malattie autoimmuni, malattie tiroidee non controllate con la terapia 8.Qualsiasi grave patologia concomitante di altri organi ed apparati Relative Diabete poco controllato Cardiopatie non gravi Tireopatie (in particolare se con ipertiroidismo) Positività di autoanticorpi senza segni clinici di malattia autoimmune Retinopatie Psoriasi Controindicazioni all’ IFN

14. Assolute 1. Anemia (Hb < 11-12 g/l) 2. Malattie cardiovascolari severe 3. Gravidanza 4. Insufficienza renale (creatinina > 1.5 mg/dL 5. Incapacità ad una contraccezione efficace, sia per la donna che per l’uomo (da protrarre fino a 6 mesi dopo la fine della terapia) Relative Emoglobinopatie Ipertensione arteriosa non controllata Età > 60 anni Controindicazioni alla Ribavirina

15. p=0.0001 Association with other NRTI studied as ‘control group’ 100 p=0.003 33 p=0.97 p=0.004 p=0.84 p=0.0001 10 3 1 CD4+ per 100+ cells Age per 10+ years DLD Pre- HAART 3TC- HAART year+ ddI- HAART year+ d4T- HAART year+ 0.1 Impact of 3TC on the risk of liver-related death in HBs-Ag/HIV+ individuals Factors independently associated with the risk of liver-related death from fitting a Poisson regression model Study of impact of ART with 3TC on the risk of liver-related death Inter-cohort analysis (12 Europe, 1 Canada) Results 2041 patients, 758 (37%) IVDUs Median follow-up of 48 months (range 2–91) 217 died; 57 liver related Conclusions Use of 3TC associated with a 23% decreased risk of liver-related death over 4 years Lamivudine withdrawal associated with an increased risk of LR death AOR 11.59 (95% CI:6.17-21.75, p=0.0001) vs continuous Tx Puoti M, Antiviral Therapy 2006

16. Resistance associated mutations have a negative effect on prognosis in HBsAg+ cirrhotics 25 Placebo (n = 215) 21% LAM-R (n = 209) (49%) 20 Wild-type (n = 221) Placebo 15 LAM-R 13% Progression to ESLD (%) 10 5% 5 Wild-type 0 36 0 6 12 18 24 30 Time after randomization (months) Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521–31

17. Anti- HBV Drugs LdT ETV in LAM naives ETV in LAM exp TDF FTC LAM Potency ADF Potential for Sequencing Genetic Barrier Anti HIV activity

18. Liver-related mortality in human immunodeficiency virus-infected patients between 1995 and 2003 in the French GERMIVIC cohort study ESLD related death % of total death ESLD related death: % of HBsAg+ Rosenthal E et al J Viral Hep 2007

19. Percent Sustained Virologic Response Achievements in HIV/HCV-Coinfected Patients Pilot Studies Comparative vs HIV-RCT More Than 50 HIV+ Treated Patients (%) PEG-IFN + RBV IndependentMulticenter Duration Finding RCTh PEG-IFN+ RBV Registrative Multicenter RCTf PEG-IFN+ RBV Independent Multicenter RCTd IFN + RBV Pilot Studies +RCTc PEG-IFN+ RBV Pilot Studiese PEG-IFN+ RBV Single Center RCTg IFN Monotherapy Pilot Studiesb PEG-IFN+ RBV Single Center RCTi IFN Monotherapy Pilot Studiesa a. Boyer N et al. J Infect Dis. 1992;165:723-6. Marriott E et al. J Med Virol. 1993;40:107-11. Soriano V et al. J Infect. 1997;35:225-30. Mauss S et al. Hepatogastroenterology. 1995;42:528-34. Soriano V et al. Clin Infect Dis. 1996;23:585-91. Soriano V et al. AIDS. 1997;11:400-1. Mauss S et al. Hepatogastroenterology. 1995;42:528-34. Ramon 1998. Cargnel A et al. Hepatology. 1999;30:584-5. Causse X et al. J Hepatol. 2000;32:1003-10. b. Prestileo T et al. Int J Antimicrob Agents. 2000;16:373-8. Hayashi K et al. Haemophilia. 2000;6:677-81. Bruno R et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;25:372-3. Di Martino V et al. Gastroenterology. 2002;123:1812-22. c. Landau A et al. AIDS. 2000;14:839-44. Nasti 2000. Sauleda S et al. Hepatology. 2001;34:1035-40. Rockstroh 2001. Perez Olmeda M et al. AIDS. 2002;16:493-5. Puoti M et al. J Hepatol. 2004;41:312-8. Sulkowski MS et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;35:464-72. Brau et al. Hepatology. 2004;39:989-98. d. Chung Rt et al. N Engl J Med. 2004;351:451-9. Carrat F et al. JAMA. 2004;292:2839-48. e. Perez-Olmeda M et al. AIDS. 2003;17:1023-8. Ballesteros AL et al. AIDS. 2004;18:59-66. Moreno L et al. AIDS. 2004;18:67-73. f. Torriani FJ et al. N Engl J Med. 2004;351:438-50. g. Laguno M et al. AIDS. 2004;18:F27-36. h. Nunez M et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 (in press) i. Crespo M et al. J Viral Hepatitis 2007;

20. PEG IFN + RBV FOR THE TREATMENT OF HIV HCV COINFECTION;SUMMARY OF RCT: SVR % (ITT) % SVR ITT all pts Moreno 04 Chung 04 Voigt 05 Pilot study Single center study 12 KDa Peg IFN a2b 40 KDa Peg IFN a2a Crespo 07 Nunez 07 Laguno 04 Torriani 04 Carrat 04 Perez Olmeda 03 Cargnel 05 Ballestreros 04 % SVR ITT G2-G3 Torriani 04 Voigt 05 % SVR ITT G1-G4 Crespo 07* Cargnel 05 Laguno 04* Moreno 04 Nunez 07 Nunez 07 Ballestreros 04 Cargnel 05* Chung 04** Crespo 07 Chung 04 Perez Olmeda 03 Carrat 04 Laguno 04 Moreno 04 Ballestreros 04 Torriani 04* Perez Olmeda 03 Carrat 04* Voigt 05

21. Fattori per la decisione A trattare Correlati Paziente Trattamento Malattia epatica Età avanzata Età giovane Assenza di comorbilità o Comorbilità che peggiorano la epatopatia (es. HIV) Comorbilità:  tollerabilità (HIV?) & aspettativa di vita Buona aderenza alle terapie Cattiva aderenza alle terapie Buona tollerabilità Non contraindicazioni Scarsa Tollerabilità Controindicazioni relative Probabilità di eradicazione Bassa (genotipo 1 e HCVRNA > 500.000 Probabilità di eradicazione virale: alta ( genotipo 2 o 3 e/o HCVRNA < 500.000) Stadio di malattia avanzato Stadio di malattia precoce Pros Cons Tx

22. Perchè non viene iniziata La terapia anti HCV Perchè non viene iniziata la terapia Eccessivo consumo alcoolico Scarsa aderenza alle visite • Malattie Concomitanti • Problemi psichiatrici (coime ansia, depressione, stress psicologico) • Malattia epatica troppo avanzata • Malattia da HIV troppo avanzata • Uso attivo di sostanze ( ev) • 75-95% dei soggetti HIV-HCV+ sono TDEV 1.Rockstroh JK, et al. J Infect Dis 2005; 192: 992 2. Greub G, et al. Lancet 2000; 356: 1800 3. Sulkowski MS, et al. JAMA 2002; 288: 199

23. Perchè non viene accettata la terapia Underlying causes of non-acceptance • Percezione della terapia da parte del paziente • Paura degli efetti collaterali • Paura delle interazioni farmacologiche • Molti pensano che l’HCV non sia curabile • “siringofobia” in ex TDev • Fattori psicosociali • Situazioni • Depressione, bassa autostima • Paura di inabilità al lavoro • Credenze culturali • General health issues • Financial constraints • Limited pharmacy access • Percezione della malattia da parte del paziente • La mancanza di sintomi rende difficile persuadere il paziente ad iniziare Influenza del medico?

24. Barriere all’aderenza in corso di terapia anti HCV Motivazioni del paziente Interazioni farmacologiche Effetti collaterali Barriere all’aderenza del paziente Fattori psicosciali Recidiva di TDEV Malattia psichiatrica

25. Applicabilità delle terapie anti-HCV • Valutazione eleggibilità al trattamento nel singolo paziente HIV/HCV mandatoria e raccomandata da tutte le linee guida • Barriere all’”accettabilità” della terapia: • Barriere psicosociali • Visione del paziente • Della terapia • Della malattia • Valutazione del medico • Barriere alla aderenza • Effetti collaterali • Recidiva TD • Motivazioni • Interazioni farmacologiche • Fattori psicosociali • Malattia Psichiatrica • Controindicazioni?

26. Survey database Opera • Questionario inviato a 129 centri • 31 risposte • Popolazione HIV+ di riferimento: • Totale 20.990 • Media per centro 696 (range 34-3000) • Popolazione con dx coinfezione da HCV • Totale 7017 ( 33% del totale HIV+) • Media per centro 219 (range 7-875): (31% della casistica per centro) • Stadio di malattia noto 2978 (42%) • F0-F2 1691 (57%) • F3-F4 1287 (43%)  18% del totale • Nuovi HIV/HCV per anno 858 (12%) • Pz. HIV/HCV persi al FU 344 per anno (5%)

27. 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PEG-IFN + RBV for the Treatment of HIV/HCV Coinfection; Summary of RCT: SVR Percent ITT vs PP Cargnel ‘05 Carrat ‘04 Laguno ‘04 Perez- Olmeda ‘03 Moreno ‘04 Ballestreros ‘04 Voigt ‘05 Chung ‘04 Torriani ‘04 Pilot study Single center study 12 KDa PEG-IFN alfa-2b 40 KDa PEG-IFN alfa-2a

28. On-Tx Ottimizza il trattamento degli effetti collaterali Monitorizza e tratta le citopenie Infezioni non solo nei neutropenici Monitorizza e tratta I sintomi psich. Monitorizza la tossicità mitocondriale Monitorizza i CD4 e l’efficacia e tossicità della terapia Monitorizza la funzione epatica nei cirrotici (PT, albumina, bilirubina, esame obiettivo) e ricordatoi lo screening per epatocarcinoma e varici esofagee Gestione degli reffetti collaterali della terapia: agenda del medico • Pre-Tx • Aumenta la tua esperienza (supporto colleghi) • Ascolta  progetto di vita del paziente • Avvisa  impatto degli effettti collaterali sulla vita • Screening per problemi psich. • Questionari • Team multidisciplinare • Trattamento SSRI pre-emptive • Valutazione diagnostica per identificare le cirrosi avanzate • Storia clinica • MELD, CTP • Fibroscan o biopsia epatica • Ottimizza la ART • Migliore controllo possibile malattia da HIV • Basso pill burden • No ddI • Se possibile cambia la ZDV

29. HCVRNA in corso di terapia • HCVRNA a 4 settimane: • Negativo: bene ci sono altissime probabilità di guarire stringi i denti se ci sono effetti collaterali ( nel 13% dei pazienti con HCV-G1&4 e 37% HCV-G2&3) • Positivo: ancora uno sforzo per due mesi così vediamo se funziona • HCVRNA a 12 settimane • E’ diminuito meno del 99% non vale la pena andare avanti ( 37% HCV G1&4 e 12% HCV G2&3) • E’ diminuito in maniera significativa andiamo avanti fino ad un anno le probabilità di guarire sono più della metà (45% G1&4; 70% G2&3)

30. Proposed Optimal Duration of HCV Therapy in HCV/HIV-Coinfected Patients W4 W12 W24 W48 W72 G2/3 24 Weeks Therapy* HCV-RNA neg G1/4 48 Weeks Therapy G2/3 HCV-RNA neg G1/4 Prolonged Treatment Until 72 w >2 log Drop in HCV-RNA HCV-RNA pos Stop HCV-RNA pos <2 log Drop in HCV-RNA Stop *In patients with baseline low viral load and minimal liver fibrosis. Soriano V et al.AIDS. 2007;21:1073-1089.

31. Parlare con l’altro è anzitutto ascoltare   • Parlare con un altro, è anzitutto, ascoltare, e pochi uomini sanno ascoltare, perchè pochi uomini sono vuoti di se stessi e il loro «io » fa molto rumore. Michel Quoist

32. Summary • Hepatitis coinfection in HIV • High prevalence HCV 40%; HBV 7-9% • HCV more common in blood exposure; HBV sex=blood • HCV decrease over time HBV constant • HCV epidemic flares in HOMO in northern Europe • High prevalence of advanced disease: • Cirrhosis 20% in HCV+ • High Liver related mortality  1% • In Italy 1200 Liver Related Deaths in HIV+  6% of all Liver Related Death in Italy in 0.2% of the global population • Decreasing trend in liver mortality • effective anti HBV Tx • more access to anti HCV Tx

33. Natural history of HBV co-infection in HIV+:metanalysis of published studies 1 Bodsworth, JID 1989 Hadler, JID 1991 ↓HIV MH RR: 0.28 (95%CI 0.09-0.64)1 Acute HBV infection Resolved HBV infection Chronic hepatitis B Inactive carrier ↓HIV MH RR: 0.4 (95% CI 0.1-0.7)2  HIV 0.23 x 100 py3 2 Krogsgaard, Hepatology 1987 Bodsworth, JID 1989 Gilson, AIDS 1997 3 Piroth, J Hepatol 2002 HBV Reactivation Case Control Cross sectional Case control prospective Cohort prospective Puoti M et al. J Hepatology 2006 in press

34. Persistent viral replication Perillo, Ann Int Med 1986 McDonald, J Hepatol 1987 Colin, Hepatology 1999 Gilson, AIDS 1997 HIV (CD4) Bodsworth, JID 1989 Mills, Gastroenterol 1990 Goldin, J Clin Pathol 1990 Gilson, AIDS 1997 HIV Chronic necroinflammatory activity Vogel Cancer res 1991 Corallini Cancer Res 1993 Altavilla Am J Pathol 2000 Colin: Hepatol 1999 RR 4.2 (1.3-13.8) Di Martino, Gastroenterol 2002.RR 4.6 (1.5-13.7)  HIV HIV Tat transgenic mice Cirrhosis Animal Studies Case Control Cross sectional Case control prospective Cohort prospective Di Martino, Gastroenterol 2002. p = 0.055; CD4<200 p=0.041 HIV HCC Decompensated cirrhosis Thio, Lancet 2002. RR 8.3 (4.8-14.3) Liver Related Death HIV Puoti M et al. J Hepatology 2006 in press

35. Predictors Older age(Di Martino. Gastroenterol. 2002.Thio. Lancet. 2002; Puoti Antiviral Ther 2006) Persistent HBVDNA+ and HBeAg+(Di Martino. Gastroenterol. 2002.) HBV genotype G(Lacombe AIDS 2006.) Cofactor HIV related Low CD4, HIV duration (Di Martino. Gastroenterol. 2002.Thio. Lancet. 2002. Lacombe AIDS 2006; Puoti Antiviral Ther 2006) Exposure to Efavirenz( Lacombe AIDS 2006) Cofactors non HIV related HCV and/or alcohol >40 g/day (Puoti. J AIDS. 2000. Bonacini. AIDS. 2004.Arribas. AIDS. 2005. Puoti Antiviral Ther 2006) HDV (Pol. J Viral Hep. 1994.Buti. J Med Virol. 1996.Arribas. AIDS. 2005. Sheng CID 2007) Drugs hepatotoxicity Anti TB(O’Brien. AIDS. 1995.) HAART a double edged sword (Puoti J Hepatology 2006) Anti HBs &/or Anti HBe seroconversion with/without flares Flares without seroconversion Antiretrovirals with “dual” activity Prevention of new infections Suppression of HBV replication Histological improvement Prevention of disease progression Reduced Risk of Liver related death Severe reactivations after Withdrawals Virological breakthrough Hepatitis B in HIV+:Predictors and Cofactors of Disease Severity Review Case Control Cross sectional. Case control prospective. Cohort prospective.

36. p=0.0001 Association with other NRTI studied as ‘control group’ 100 p=0.003 33 p=0.97 p=0.004 p=0.84 p=0.0001 10 3 1 CD4+ per 100+ cells Age per 10+ years DLD Pre- HAART 3TC- HAART year+ ddI- HAART year+ d4T- HAART year+ 0.1 Impact of 3TC on the risk of liver-related death in HBs-Ag/HIV+ individuals Factors independently associated with the risk of liver-related death from fitting a Poisson regression model Study of impact of ART with 3TC on the risk of liver-related death Inter-cohort analysis (12 Europe, 1 Canada) Results 2041 patients, 758 (37%) IVDUs Median follow-up of 48 months (range 2–91) 217 died; 57 liver related Conclusions Use of 3TC associated with a 23% decreased risk of liver-related death over 4 years Lamivudine withdrawal associated with an increased risk of LR death AOR 11.59 (95% CI:6.17-21.75, p=0.0001) vs continuous Tx Puoti M, Antiviral Therapy 2006

37. Rationale for management of HBV in HIV + • 2 - 4 million of persons co-infected • 6-9% persons with HIV are HBsAg+ • Liver disease = leading cause of morbidity and mortality among HIV-infected patients • HBV: common risk factor for liver disease in HIV+  3% of deaths • HBV infection in HIV+: worse course and higher mortality Puoti M et al J Hepatol 2006

38. Cumulative Proportion of HBV Resistance in Lam naive HBV HIV/HBV Marcellin. N Eng J Med. 2004. Lau. Hepatology. 2004. Lai. Gastroenterology. 2005. Hadzyiannis. AASLD. 2006. Lampertico Gastroenterology 2007 Tenney et al APASL 2008 Lai, et al. N Engl J Med. 1998.Leung, et al. J Hepatol. 1999.Cheng. Antiviral Ther. 2000.Benhamou Y. J Hepatol. 2006. Sung. J. Hepatol. 2008.

39. Cumulative Proportion of HBV resistance in Lam experienced HBV HIV/HBV Marcellin. N Eng J Med. 2004. Lau. Hepatology. 2004. Lai. Gastroenterology. 2005. Hadzyiannis. AASLD. 2006. Colonno EASL 2007 Lampertico Gastroenterology 2007 Lai, et al. N Engl J Med. 1998.Leung, et al. J Hepatol. 1999.Cheng. Antiviral Ther. 2000.Benhamou Y. J Hepatol. 2006. Sung. J. Hepatol. 2003.

40. Therapy of HBV Two different strategies • Finite treatment aimed tosustained off-therapy virological response • Anti HBe+; HBVDNA < 2x103 UI/mL; ALT < VN; non histological activity; fibrosis stable or improved • Most ambitious: anti HBs+ • The IFN (and PEG-IFN) strategy • (a nasty injection) • The small molecule nucleoside/tides short term strategy • (a risky simple pill) • Long-term continuous treatment aimed tomaintainedon therapy virus suppression • HBVDNA: as low as possible as fast as possible as long as possible • The small molecule nucleoside / tides strategy • (a simple risky daily pill)

41. Predictors of HBVDNA negativization in multivariate analysis Genotype A( Jain M J Viral Hep 2007) HBeAg –( Benhamou 2006) Low HBVDNA levels, elevated ALT( Lacombe K. AIDS 2005 Wong Ann Int Med 1995; Di Martino Gastroenterol 2002) Higher CD4 counts & Shorter exposure to HAART(Matthews AIDS 2006 Wong Ann Int Med 1995; Di Martino Gastroenterol 2002; Jain J Viral Hep 2007) Higher HAART Induced Immune restoration(Matthews AIDS 2006; Piroth J AIDS 2000) Shorter exposure to 3TC(Matthews AIDS 2006) Adherence > 90%(Jain J Viral Hep 2007) Hepatitis B in HIV+:Pre-treatment Predictors of Treatment Response

42. From G. Carosi, M Rizzetto. Treatment of chronic hepatitis B: recommendations from an Italian Workshop.Dig Liv Dis 2008 in press HIV-HBV coinfection :whom, when and how to treat and what strategy to take CD4 > 350 & no need for HAART Liver Disease Stage mild moderate severe cirrhosis decompensated S0-S1 S2 S3 S4 S5 S6 ADF + TBD**, ADF*, TBD* 1st line PEG-IFN 2nd line anticipate HAART with TDF + XTC ELEVATED ALT ANY ALT HBeAg pos: HBV-DNA >20.000IU/mL >200 IU/mL HBeAg neg: HBV-DNA > 2.000 IU/mL >200 IU/mL Consider Treatment Treat * Start as monotherapy and adapt according to virologic response **De ADF+TBD combo could be associated with a reduced risk of resistance, but there is no definitive evidence of greater antiviral efficacy compared to monotherapy ADF: Adefovir; TBD: Telbivudine; TDF: Tenofovir; XTC: Lamivudine (3TC) or Emtricitabine (FTC)

43. From G. Carosi, M Rizzetto. Treatment of chronic hepatitis B: recommendations from an Italian Workshop.Dig Liv Dis 2008 in press HIV-HBV coinfection :whom, when and how to treat and what strategy to take: CD4 <350 or need for HAART Liver disease stage mild moderate severe cirrhosis decompensated S0-S1 S2 S3 S4 S5 S6 ADF + TBD HAART with TDF (o ADF*) + XTC (o TBD o ETV§) PEG-IFN ELEVATED ALT ANY ALT HBeAg pos: HBV-DNA >20.000IU/mL >200 IU/mL HBeAg neg: HBV-DNA > 2.000 IU/mL >200 IU/mL Treat Consider treatment * If TDF not indicated § If XTC not indicated No withdrawal of anti HBV drugs ADF: Adefovir; TBD: Telbivudine; TDF: Tenofovir; XTC: Lamivudine (3TC) or Emtricitabine (FTC); ETV: Entecavir

44. Liver-related mortality in human immunodeficiency virus-infected patients between 1995 and 2003 in the French GERMIVIC cohort study ESLD related death % of total death ESLD related death: % of HBsAg+ Rosenthal E et al J Viral Hep 2007

45. Treatment of hepatitis B in HIV co-infection • Multiple tools • Few informations • Few RCT • Results on hard points  too late; • Need for early surrogate markers  early and persistent HBVDNA decrease • Heterogeneous patients’ populations  low applicability of RCT • Cohort and pilot studies are needed • “Pre evidence based” medicine • Difficult chess game on two chessboards …that must be played  decrease of Liver Related Deaths

46. Evidence for faster progression +/- impairedCD4-cell recovery Swiss Cohort Study (Greub, Lancet, 2000) 13 French Centres (Piroth, J Viral Hepat, 2000) ICONA Cohort (De Luca et al, Arch Intern Med, 2002) Royal Free Hospital Haemophiliacs ( Herrero Martinez E JID 2002) Italian Seroconversion Study (Dorrucci AIDS 2004) British Columbia HIV cohort (Braitsein JID 2006) Only impaired CD4-cell recovery Australian HIV Observational Database (Lincoln, HIV Med, 2003) No evidence for faster progression to AIDS +/- no difference in CD4-cell recovery under HAART Johns Hopkins Cohort (Sulkowski, JAMA, 2002) Aquitaine Cohort ( Rancinan AIDS 2002) ACTG trials (Chung RT et al. AIDS 2002) Univ. of New South Wales,Australia (Amin, HIV Med, 2004) San Francisco, USA (Bonacini, AIDS, 2004) EuroSIDA Study (Rockstroh, JID 2005) ASD, USA (Sulivan P AIDS 2006) Effects of hepatitis C on HIV disease progressionin observational cohort studies and RCTs Discordant results role of confounders associated with HCV ( IDU, socio-demographics, instruction level, race etc.)

47. Predictors Older age (Puoti JID 2002, Perez-Olmeda CID 04) Female Gender (Mehta Hepatology 2004) High ALT& necroinflammatory activity(Mohsen Gut 2003; Mehta Hepatology 2005) HCVG3 (Barreiro CID 2006) Cofactors: HIV related Low CD4(Soto J Hep 1997, Benhamou Hepatol 1999, Puoti, JID 2001, Graham CID 2001, Macias AIDS 2004, Perez Olmeda CID 2004,Bonacini AIDS 2004) High HIVRNA(Brau J Hepatol 2005) Cofactors: non HIV related HBV and alcohol >40 g/day(Puoti, J AIDS 2000,Bonacini, AIDS 2004; Mehta Hepatology 2004; Arribas AIDS 2005) HDV(Arribas AIDS 2005) Steatosis: Yes (Mehta Hepatology 2005; Sulkowski AIDS 2005; Bani Sadr AIDS 2006; Gaslightwala J Hepatol 2006) No (Monto Hepatology 2005; Marks CID 2006; ) No data on potential co-factors Insulin resistance Iron metabolism Toxicity of illicit drugs Toxicity of drugs other than antivirals/herbal remedies Occult HBV Hepatitis C in HIV+:Predictors and cofactors of disease severity Review Case Control Cross sectional. Case control prospective. Cohort prospective.

48. ART and the Liver : the two sides of the moon • The bright side • In HBV ART with dual activity lower liver related morbility and mortality (Puoti et al. Antiviral Therapy 2006) • In HCV and HBV Rapid fibrosis progression with low CD4 (Benhamou Hepatology 2001; Puoti et al JID 2001) • Slower Fibrosis Progression in pts. treated with PI (Benhamou Hepatology 2001; Marine Barojan AIDS 2004; Brau J Hepatol 2006) • Lower rate of Liver related death in pts. treated with HAART (Quirishi The Lancet 2003) • The dark side • Drug Induced Liver Injury and Interaction with Liver Diseases • Acute (Short Term) • Chronic (Long Term)

49. Risk exposure in the entire population MASTER OBSERVATIONAL DATABASEPrevalence of hepatitis markers according to sexual or parenteral risk exposure in 5184 pts. 2: p<0.0001

50. Prevalence of HBV and HCV co-infection in 3536 HIV+ persons from MASTER COHORT stratified according to the date of 1st HIVAb+. HCV Ab reactivity: multivariate logistic regression anslysis: IDU: OR 21.07 (95% CI17.2-26) Period of 1st HIVAb+ for each 5 years : OR 0.51 ( 95% 0.46-0.57) HBV HCV Proportion of persons infected (%) Proportion of persons infected (%)