Signal Transduction and the Related Disorders

1. 细胞信号转导与疾病 Signal Transduction and the Related Disorders

2. Basic Concept of Cell Signaling (trans-membranous signaling) The process in which cells sensethe extracellular stimuli through membranous or intracellular receptors, transducethe signals via intracellular molecules, and thus regulatethe biological function of the cells

3. 细胞信号转导（cellular signal transduction) 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。

4. 跨膜信号转导 （transmenbrane signal transduction) 不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，经过信号转导的级联反应将细胞外的信息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能，这一过程称为跨膜信号转导。

5. §1.细胞信号转导系统概述

6. General process for transmembrane signal transduction

7. 一.细胞信号转导由三部分组成 1 能接收信号的特定受体：膜受体 核受体 2 受体后的信号转导通路 3 信号的生物学效应

8. 二.细胞信号转导的主要途径Major pathways for cell signaling ㈠G蛋白介导的细胞信号转导途径 ㈡ 酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 ㈢鸟苷酸环化酶信号转导途径 ㈣核受体及其信号转导途径

9. (一)G蛋白介导的细胞信号转导途径 G-protein-mediated pathway 1. 腺苷酸环化酶途径 2. IP3、Ca 2+-钙调蛋白激酶途径 3. DG-蛋白激酶C途径

10. G-protein-Mediated Pathway

11. 1. 腺苷酸环化酶途径adenylyl cyclase pathway

12. Activation of Adenylate Cyclase by Gs

13. 腺苷酸环化酶途径 β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 cAMP PKA 促进心肌钙转运 心肌收缩性增强 增加肝脏 糖原分解 进入核内PKA 激活靶基因转录

14. α2肾上腺素能受体M2 胆碱能受体血管紧张素Ⅱ受体 腺苷酸环化酶途径 激活 与Gi偶联 与Gi偶联 AC活性下降 cAMP活性下降

15. 2. IP3、Ca2+—钙调蛋白激酶途径 与Gqα结合 PLCβ α1肾上腺素能受体 内皮素受体 血管紧张素Ⅱ受体 质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（PIP2） IP3 DG 肌浆网上的IP3操纵的钙通道开放 释放钙离子 与钙调蛋白结合 发挥生物学效应 作为第二信使调 节细胞多种功能

16. 3. DG-蛋白激酶C途径 DG+Ca2+ PKC活化 细胞膜Na+/H+ 交换蛋白磷酸化 磷酸化转录因子 （AP-1、NF-ΚB） H+外流增加、 Na+内流增加 促进靶基 因转录

17. 受体酪氨酸蛋白激酶途径 (receptor tyrosine kinases passway) (二)受体酪氨酸蛋白激酶途径(receptor tyrosine kinases passway) 经Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶 激活磷脂酰肌醇-3激酶 经磷脂酶C激活蛋白激酶C

18. 1.经Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶 (一)受体酪氨酸蛋白激酶途径 EGF、PDGF等生长因子 结合生长因子后，受体TPK 二聚化 导致自身磷酸化 活化受体TPK Grb2 含有SH2区的生长因子连接蛋白 SH3 SOS吸引到细胞膜 Ras—GDP Ras—GTP(有活性) 活化Raf(MAPK、K、K) 激活MEK(MAPKK) 示意图 胞浆蛋白磷酸化 进入核促进靶基因转录

19. MAPK家族酶的激活 机制都通过磷酸化的 三级酶促级联反应

20. 2. 经PLC激活蛋白酶C (一)受体酪氨酸蛋白激酶途径 活化受体TPK 激活PLCγ PIP2 IP 3 DG PKC Ca2+↑ Raf(MAPK、K、K) ERK 靶基因转录

21. 3.激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K） (一)受体酪氨酸蛋白激酶途径 • PI3K 因可催化PI3位的磷酸化而得名．该酶为85KD的调节亚单位和110KD的催化亚单位组成的异二聚体。 • PI3K能促进细胞由细胞周期G1期进入Ｓ期， PI3K的110KD的催化亚单位能与Ras-GTP结合，参与细胞生长调节．

22. ㈢鸟苷酸环化酶信号转导途径 • 此途径多存在于心血管系统与脑组织内 心钠素 脑钠素 ＮＯ 激活胞浆可溶性ＧＣ 激活膜颗粒性ＧＣ GTP cGMP 激活PKG 磷酸化靶蛋白 引起血管舒张等生物学效应

23. ㈣ 核受体及其信号转导途径 • 类固醇激素受体家族 • 甲状腺素受体家族

24. 类固醇激素受体家族 糖皮质激素 盐皮质激素　 性激素 受体 （位于胞浆，未与配体结合前与HSP结合存在，　无活性） 激活 与核内激素反应元件结合（HRE） 增强或抑制靶基因转录

25. 甲状腺素体家族 甲状腺素 维生素Ｄ　　 维甲酸 受体（位于核内，不与HSP结合） 激活激素反应元件（HRE） 调节转录

26. §2.细胞信号转导系统概述的调节 • 主要介绍受体调节 1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化  膜受体介导的内吞与受体的再循环  受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节

27. Gs Gs P P P P Β抑制蛋白 Β抑制蛋白 2.受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化 GRK Gs P PKA 内吞 再循环 受体去磷酸化 低pH 降解 溶酶体

28. 当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对 细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反 应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可 造成长期应用某一药物时出现药效减退。  脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。  高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。

29. §3.信号转导异常的原因 ㈠ 生物学因素 • 通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用 • 干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病 一、信号转导异常的原因

30. ㈡ 理化因素 • 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 • 机械刺激 • 电离辐射 ㈢ 遗传因素 • 染色体异常 • 信号转导蛋白基因突变 • 信号转导蛋白数量改变 • 信号转导蛋白功能改变 失活性突变 如TSHR的失活性突变 TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 甲亢

31. 显性负性作用（dominant negative effect）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能， 还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。 具有显性负性作用的突变体被称为显性 负性突变体（dominant negative mutant)。 组成型激活突变（constitutively activated mutation） 某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能力。

32. ㈣免疫学因素 • 受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。 @ 重症肌无力 @ 自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚 • 抗受体抗体的类型： § 刺激型抗体 § 阻断型抗体

33. 刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病。 阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病、重症肌无力。 ㈤内环境因素

34. 二、信号转导异常的发生环节 • 无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。 以尿崩症为例 ADHV2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时 激活Gs AC活性 PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机制 尿量减少

35. 尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致：尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致： • ADH分泌减少 中枢性尿崩症 • ADH-V2受体变异 • 肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常 集合管上皮细胞对ADH的反应性降低 家族性尿崩症 不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病

36. §4.细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导异常：是指由于信号转导蛋白量或结构的改变，导致信号转导的过强或过弱，并由此引起细胞增殖、分化、凋亡或机能代谢的改变。

37. 细胞信号转导异常与疾病 一 受体异常与疾病 二 G蛋白异常与疾病 三 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病 四 多个环节细胞信号转导与疾病

38. 一 .受体异常与疾病 受体病亦称受体异常症 是由于受体数量、结构或调节异常，导致受体功能异常，使之不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所致的疾病。

39. 受体病按病因可分为： （一）遗传性受体病 1.家族性高胆固醇血症 2. 家族性肾性尿崩症 3.激素抵抗综合征 （二）自身免疫性受体病 1.重症肌无力 2.自身免疫性甲状腺病病 （三）继发性受体病 心衰

40. 1.家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia,FH） （一）遗传性受体病 家族性高胆固醇血症是由于基因突变引起的LDL受体异常症，为常染色体显性遗传。 按受体突变的类型及分子机制可分为： （1）受体合成障碍 最常见，约占50％ （2）受体转运障碍 在内质网合成的受体前体不能正常转 运至高尔基体 （3）受体与配体结合障碍 受体的配体结合区缺乏或变异 （4）受体内吞障碍　与LDL结合后不能内吞入细胞

41. 关于LDL受体 在肝细胞及肝外组织的细胞膜广泛存在低密度脂蛋白（LDL）受体，它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。 在细胞内受体与LDL解离，再回到细胞膜， 而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量。 人LDL受体为160000的糖蛋白，由839个氨基酸残基组成，其编码基因位于19号染色体上。

42. 3.激素抵抗症 （一）遗传性受体病 因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征（hormone resistance syndrome),临床表现以相应激素作用减弱为特征，但血中该激素水平升高。 ⑴ 人类有α和β两型甲状腺素受体，分别独立基因编码。目前已发现编码β型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗。患者的临床表现取决于突变受体的数量，可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退，甚至影响生长发育，血中T3和T4水平升高

43. ⑵雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征 原因和机制： AR减少和失活性突变 AIS可分为： 男性假两性畸形 特发性无精症和少精症 延髓脊髓性肌萎缩

44. （二）自身免疫性受体病 定义：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。 抗受体的抗体有两类： 阻断型：它与受体结合后，可干扰受体与配体的结合，从而阻断受体的效应，导致靶细胞功能下降。 刺激型：它与受体结合后，可模拟配体的作用，使靶细胞功能亢进。

45. 1.重症肌无力 （二）自身免疫性受体病 在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n- Ach受体结构相似的物质，可能作为自身抗体而引起胸腺产生抗n- Ach受体的抗体，体内的抗N型Ach受体的抗体通过阻断运动终板运动终板与Ach的结合， 导致重症肌无 力。

46. 2.自身免疫性甲状腺病病 （二）自身免疫性受体病 促甲状腺素（TSH）是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合，经Gs激活AC，增加cAMP生成；亦可经Gq介导的PLC增加DG和。IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺细胞分泌。 TSH受体抗体分为 （1）刺激性抗体： 与受体结合后，模拟TSH的作用，称为Graves病。 （2）阻断性抗体：其与受体的结合减少TSH与受体结合，造成甲状腺功能下降，称为桥本病。

47. （三）继发性受体病 已知许多因素可以调节受体的含量和结合力，包括配体的含量、pH、磷酯膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等。在病理情况下，通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变。 例如心衰与震颤麻痹（巴金森氏病）

48. 1.心衰 （三）继发性受体病 心肌上存在着受体α1、 α2、β1、β 2，当各种原因引起心功能不全时，由于交感神经活动代偿性加强，血浆去甲肾上腺素浓度增加，可使心肌细胞上的β1受体减少，可降至50％以下，β 2受体数量变化不大，但对配体的敏感性下降，抑制心肌受缩力，在心功能不全早期可减轻心肌损伤，但也是促进心衰发展的因素。

49. 2.震颤麻痹（巴金森氏病） （三）继发性受体病 多巴胺是一种神经递质，在黑质纹状体中含量甚高。当黑质致密部的多巴胺（DA）神经元变性达80％时，可出现震颤麻痹。此时，纹状体DA含量减少。作为反向调节，可使突触后膜D2受体（DA受体的亚型）密度的明显增高。可比正常人高50％－100％。受体密度增加，使突触后膜对DA的敏感性增加，病人出现运动不能、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状，可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。

50. 二 G蛋白异常与疾病 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有 选择性的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化,使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上,导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。