Degeneración cerebelar paraneoplásica

1. Degeneración cerebelar paraneoplásica Dr. Rodrigo Sánchez R. Becado Neurología Hospital DIPRECA

2. Introducción • En pacientes con cáncer, los síntomas cerebelares son usualmente causados por metástasis en el cerebelo, tronco cerebral o leptomeninges de la fosa posterior. • Existen otras complicaciones con el cáncer que pueden resultar en síntomas cerebelares

3. Mecanismos metastásicos Cerebelo Tronco cerebral Metástasis en leptomeninges Compresión medular Mecanismos no metastásicos Infarto o hemorragia cerebelar Déficit metabólico y nutricionales Infecciones Efectos secundarios de terapia (Ej. Quimioterapia) Síndromes paraneoplásicos Causas de Síntomas cerebelares en pacientes con cáncer

4. Epidemiología • Los tumores más frecuentemente involucrados son: • Pulmón • Ovario • Mama • linfoma • En el 60% de los pacientes los síntomas neurológicos preceden a la detección del tumor. • En niños, el desarrollo de mioclonías, algunos asociados con hipotonía y ataxia cerebelar, puede preceder a la detección de un neuroblastoma

5. La alta asociación con cáncer pulmonar puede tener relación con la alta incidencia de esta patología. • Tiene mayor asociación con el cáncer de células pequeñas. • Se encuentran dos distintos hallazgos patológicos en la mayoría de los pacientes con PCD: • Los que expresan proteínas de la célula de Purkinje • Los que frecuentemente muestran extensos infiltrados de linfocitos y células plasmáticas

6. Patogénesis molecular • Anticuerpos y antígenos: • Algunos pacientes presentan anticuerpos en suero que reaccionan con antígenos expresados en el sistema nervioso y en el tumor . • Algunos de estos anticuerpos indican que la disfunción cerebelar tiene un origen paraneoplásico y que directamente hay que ir a buscar un foco tumoral • Importantes anticuerpos antineuronales han sido identificados, algunos más específicos para células de Purkinje que para otras, dentro de las cuales tenemos:

7. Anti - Tr • La expresión antigénica es en el citoplasma de las neuronas (mayormente en las células de Purkinje) y en señales moleculares del cerebelo. • El gen afectado es desconocido. • El resto de las neuronas, si bien son inmunoreactivas a este anticuerpo, no expresan tanto antígenos Tr como las de Purkinje.

8. La distribución de estar reactividad es característica de moléculas involucradas en la modulación del almacenamiento intracelular de Calcio.

9. Anti - Yo • Los anticuerpos Anti-Yo reaccionan con el citoplasma de las células de Purkinje y se han identificado dos proteínas de 34 y 62 kDa desde dichas células que sería la expresión antigénica. • Últimamente se ha encontrado una proteína intermedia de 52 kDa involucrada. • No se conoce la función exacta de estas proteínas, pero se saben los genes que las codifican( cdr24, cdr62-1, cdr62-2)

10. Anti-Hu • Las neuronas del sistema nerviosos central y periférico, incluida la célula de Purkinje, expresan un set de proteínas que van desde los 35 a 40 kDa. • Un 20% de los pacientes que presentan este anticuerpo presentan disfunción cerebelosa subaguda. • Se han encontrado los genes involucrados: HuD, HuC/ple21, HelN-1, HelN-2 y HuR. • En general participan en la serie de reacciones del RNA (transporte y traducción), por lo tanto estaría involucrada en el crecimiento y diferenciación neuronal.

11. Anti - Ri • Los antígenos son dos sets de proteínas neuronales de 55 y 80 kDa. • Los antígenos se expresan en todas las neuronas del sistema nervioso central, pero no en las neuronas del ganglio dorsal ni en el plexo mientérico. • Generalmente presentan ataxia y movimientos oculares anormales. • Los genes que codifican para esta expresión antígénica son el Nova-1 y el Nova-2, los cuales también estarían en relación directa con el proceso de generación de mRNA a nivel neuronal.

12. Anti-Ma y Anti-Ta • Los anticuerpos anti-Ma se han identificado en el suero y en LCR en pacientes con disfunción cerebelar y de tronco encefálico relacionado con paraneoplasias. Con graves tipos tumorales (pulmón, mama, glándula parótida y colon). • Estos anticuerpos reaccionan con proteínas expresadas en neuronas y células espermáticas. • Existen al menos 5 proteínas Ma, siendo más características en neuronas la Ma1 y Ma2.

13. Los anticuerpos anti-Ta están presentes en el suero y en LCR de pacientes con paraneoplasisas límbicas y encefalitis de tronco encefálico asociadas con cáncer testicular. • Alrededor de un 30% de estos pacientes desarrollan síntomas, los cuales van en asociación directa con disfunción del tronco encefálico

14. Otros antígenos y anticuerpos relacionados con PCD • Los canales de calcio voltaje dependiente del tipo P/Q son el objetivo de anticuerpos asociados con el Síndrome miasténico de Eaton Lambert. El anticuerpo es el causante de la clínica y anormalidades patológicas y neuropsicológicas de dicho síndrome. • Algunos autores reconocen una relación estrecha entre PCD y esta enfermedad

15. Anti CV2 • Algunos pacientes con encefalitis multifocal y síntomas asociados al PCD desarrollan una respuesta inmune generando una proteína denominada c-22, semejante a otra proteína de un nemátodo en el cual genera movimientos incoordinados y defectos en el crecimiento neuronal.

16. Patogénesis Inmune • Se sabe que la presencia aislada de estos anticuerpos no genera por si misma la enfermedad sino que existe una cascada de reacciones (por ejemplo en el anti-Yo en el cual participan las células T citotóxicas) que son las que en realidad estarían favoreciendo la aparición de los síntomas generando daño a nivel neuronal, en esta caso de las células de Purkinje.

17. También se sabe que las células T citotóxicas estarían participando en las reacciones mediadas por el anticuerpo anti-Hu . • Las células T Citotóxicas tendrían un rol fundamental en este aspecto • Infiltrado mononuclear en zonas que generan síntomas (CD4 y CD8) • Extensos infiltrados de células T en el Sistema nervioso de pacientes con anti-Ma, anti-Ri y anti-Ta.

18. Neuropatología • Los hallazgos patológicos de la PCD son pérdida difusa de las células de Purkinje, degeneración del núcleo dentado, núcleo olivar y de los tractos largos de la médula espinal. • La mayoría de los pacientes con infiltrado inflamatorio prominente sufren de encefalomielitis paraneoplásica con alteraciones cerebelares.

19. Una revisión de la literatura mostró que muchos pacientes reportados como “síntomas cerebelares asociados a cáncer” tenían neuropatía sensorial, disfunción de tronco encefálico, disfunción límbica o disfunción autonómica, y el tumor es frecuentemente pulmonar de Células Pequeñas.

20. Hallazgos Clínicos • Generalmente presentan inestabilidad postural, nauseas, vómitos o visión borrosa, mareos. En algunos casos estos síntomas se confunden con una gripe en estos pacientes. Posteriormente empiezan a presentar cuadros variables de ataxia en extremidades superiores e inferiores. Finalmente presentan disartria y disfagia de moderada a severa. • Dichos síntomas son similares en la mayoría de los subtipos de PCD dependiendo de la respuesta inmunológica de cada paciente

21. PCD asociada con anticuerpos Anti-Yo • Mujeres postmenopáusicas con • Cáncer de Ovario: 65% • Mama 30% • Otros 5% • Es un desarrollo subagudo (días o semanas) con estabilización de 2 a 3 meses. • Presentan dificultad para caminar, comer por si mismos, escribir, leer o ver TV. • Al examen se evidencia Nistagmus generalmente. Otros presentan síntomas de disfunción de tronco, neuropatía media distal y Babinsky.

22. PCD y SCLC (Anti-Hu) • Pacientes con SCLC y PCD desarrollan Sindrome de Eaton Lambert frecuentemente (2% y 16%) • Generalmente presentan encefalomielitis paraneoplásica con síntomas cerebelares. • También tienen alteraciones como: neuropatías sensoriales y disfunción de tronco severa)

23. PCD y Anti-Ri • Generalmente presentan flutter ocular y dismetría. • Opsoclonus en el 75% de los pacientes. • Además: nistagmus, visión anormal, blefaroespasmo y reflejos vestíbulooculares anormales • Presentan Ataxia de tronco importante que impide la marcha. • Se asocia principalmente a tumores de pulmón, mama y ginecológicos • Se ha visto postmortem infiltrado inflamatorio en el tegmento del puente y mesencéfalo, y degeneración extensa de las células de Purkinje

24. PCD asociada sin marcadores paraneoplásicos identificados • Los linfomas no Hodgkin y los no SCLC • Tienen peor pronóstico que los otros

25. Métodos diagnósticos • Depende si se sabe la presencia o no de Cáncer. • Si se sabe el antecedente se realiza estudio buscando lesión metastásica. • Si se sospecha alteración paraneoplásica se debe estudiar suero y LCR buscando anticuerpos. Además se buscan marcadores de cáncer en suero (Ca125, CEA).

26. El Tac y la RNM son fundamentales para el estudio, aunque en estados iniciales son normales generalmente, posteriormente se puede ver atrofia cerebelar. • RNM puede demostrar anormalidades temporomesiales bilaterales en T2. • La ausencia de anticuerpos antineuronales no descarta una paraneoplasia. • Si se desconoce el antecedente pero se sospecha hay que buscar un probable foco tumoral (mayores 50 años, antecedentes de Ca en familia, fumador, baja de peso, etc)

27. Manejo • Generalmente no mejoran con el tratamiento ya sea del tumor en si o mediante inmunosupresores (corticoides, plasmaférersis o gamaglobulinas), sin embargo hay casos descritos de alguna mejoría con estos procedimientos • La plasmaferesis y el uso de gamaglobulina se realiza más para el Sd de Eaton Lambert. • No existe tratamiento específico para las PCD