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第五章 镇静催眠、 抗癫痫药和精神障碍治疗药

第五章 镇静催眠、 抗癫痫药和精神障碍治疗药. Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for Psychiatric Disorders. 第一节 镇静催眠药 ( Sedative-hypnotics ). 镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物，使人的紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而平静地进入睡眠状态。. 镇静催眠药分类. 苯二氮卓类药物 巴比妥类药物 其它类药物. 一、苯二氮卓类药物 (Benzodiazepines). 苯二氮卓类药物镇静催眠抗焦虑的首选药，也有中枢性肌肉松弛、抗惊厥等活性。.

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第五章 镇静催眠、 抗癫痫药和精神障碍治疗药

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Presentation Transcript

  1. 第五章 镇静催眠、抗癫痫药和精神障碍治疗药 Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for Psychiatric Disorders

  2. 第一节 镇静催眠药(Sedative-hypnotics) 镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物，使人的紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而平静地进入睡眠状态。

  3. 镇静催眠药分类 苯二氮卓类药物 巴比妥类药物 其它类药物

  4. 一、苯二氮卓类药物(Benzodiazepines) 苯二氮卓类药物镇静催眠抗焦虑的首选药，也有中枢性肌肉松弛、抗惊厥等活性。

  5. （一）苯二氮卓类药物的发展(The Development of Benzodiazepines ）

  6. （二）苯二氮卓类药物的作用机理(Action Mechanism of Benzodiazepines ） γ－氨基丁酸（GABA）是中枢神经的抑制性递质，它至少作用于两种不同类型的GABA 。 GABA受体与Cl－通道相偶联，当GABA受体激动时，Cl－通道开放的数目增多，Cl－进入细胞内数量增加，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中枢内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则GABA更易打开Cl－通道，导致镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等作用。

  7. （三）苯二氮卓类药物的构效关系 母核为1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮。 A环为苯环，其7位引入吸电子基能增强活性，NO2>CF3 >Br>Cl；苯环被其它杂环如噻吩、吡啶等取代，活性下降。 B环为七元亚胺－内酰胺结构，是产生药理作用的基本结构；1位的取代基不是活性必需的；2位一般是羰基；3位被羟基取代，活性不影响，但能较快清除。 C环为苯环不是与受体结合所需要，但可提高药物分子的亲脂性或与受体结合的立体相互作用。 苯基的2’引入吸电子基(Cl>F>Br>NO2>CF3>H) ，活性增强。 在1,2或4,5位并入杂环，对受体具有高度亲和力，活性增强。

  8. （四）苯二氮卓类的立体化学 稳定,活性强

  9. （六）苯二氮卓类药物的体内代谢(Metabolism of Benzodiazepines ） 苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。 体内代谢包括1位N-去甲基、C3位上羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、1，2位开环。

  10. Metabolism of Diazapam

  11. 地西泮(Diazapam) 7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定。 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和抗惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛，口服可作麻醉前给药，静注可用于全麻的诱导。

  12. 地西泮的合成 I II

  13. 地西泮中杂质(去甲西泮)的鉴定 去甲西泮 红色

  14. 地西泮的稳定性 地西泮在一般条件下稳定，遇酸或碱在加热的条件下发生1，2位和4，5位的水解。 口服地西泮后，在胃酸作用下在4,5位发生可逆性水解反应。当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药。

  15. 硝西泮和氯硝西泮的水解 当7位和1、2位有强吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位进行。硝西泮和氯硝西泮活性较强可能与此有关。

  16. 三氮唑和咪唑类苯二氮卓类体内稳定性 三氮唑和咪唑类二氮卓类1，2位并合杂环，水解稳定性增加，活性较强可能与此有关。

  17. 前体药物Ro－7355 肽酶 前药Ro－7355 水溶性 邻甘氨酰氨基二苯甲酮

  18. 艾司唑仑 6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-α]-1,4-苯并二氮卓，又名舒乐安定。 本品镇静催眠作用比硝西泮强2.4～4倍，用量小，毒副作用小。 适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发作和术前镇静等。

  19. 艾司唑仑的稳定性 艾司唑仑在1，2位并合三唑环，使1,2位水解稳定性增加，因而增加了药物的化学稳定性和代谢稳定性，也增强了药物与受体的亲和力。 酸性条件下，室温可发生4，5位的可逆性水解。

  20. （七）新型苯二氮卓受体激动剂 苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合没有选择性，它们具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害和残余效应等不良反应。因而镇静催眠药正逐步从非选择性向高效、高选择性、低毒副作用的方向发展。 新型苯二氮卓受体激动剂（第二代苯二氮卓类药物）不具有苯二氮卓类结构特征，半衰期短，疗效好，副作用小。

  21. 唑吡坦(zolpidem) 唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物，自20世纪90年代以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可选择性作用于苯二氮卓受体亚型BZR1(ω1受体)，而对BZR2(ω2受体)亲和力很差，对外周苯二氮卓受体亚型无亲和力，因而具有高度选择性。

  22. 佐匹克隆(zopiclone) 佐匹克隆为吡咯环酮类化合物增强，激动GABAA受体，增强GABA抑制作用。

  23. 二、巴比妥类药物（Barbiturates）

  24. （一）巴比妥类药物的结构和分类（Structure and Class of Barbiturates) 由于具有丙二酰互变异构及内酰胺－内酰亚胺（Lactam-Lactim）互变异构，形成烯醇型呈酸性（pKa=4.12），故称巴比妥酸。

  25. 巴比妥类药物 巴比妥酸本身无治疗作用，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才出现活性。 不同的取代基，起效快慢和作用时间不同。

  26. 巴比妥类药物分类

  27. 巴比妥类药物副作用 巴比妥类药物有很强的中枢神经抑制作用并可延伸至呼吸中枢，且易产生耐受性和习惯性，并且服药后次日有头晕和疲倦等副作用。

  28. （二）巴比妥类的构效关系与体内代谢 （Structure-Activity Relationships and Metabolish of Barbiturates) 巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间主要取决于药物的理化性质，与药物的酸性解离常数、油水分配系数和代谢失活过程有关。

  29. 1. 酸性解离常数对药效的影响 巴比妥类药物以分子形式透过生物膜，因而要求解离度小。 巴比妥酸和5位单取代巴比妥具有较强的酸性，在生理pH7.4条件下，几乎全部电离，故口服时不易被吸收，吸收后也不易透过血脑屏障进入大脑中枢，因此无镇静、催眠作用。 5,5-二取代或1,5,5-三取代巴比妥类药物，分子中只存在内酰胺-内酰亚胺互变结构，酸性减弱（pKa=7-8）在生理pH7.4条件下，具有相当比例的分子态药物，不仅可以口服吸收，也易透过血脑屏障进入大脑中枢，产生镇静、催眠作用。

  30. 巴比妥类药物在pH7.4时解离状况 名称 pKa 分子态药物％ 离子态药物％ 巴比妥酸 4.12 0.05 99.95 5-苯基巴比妥酸 3.75 0.02 99.98 苯巴比妥 7.29 43.70 56.30 海索比妥 8.40 90.91 9.09

  31. 2. 油水分配系数对药效的影响 巴比妥类药物有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障，到达作用部位，发挥镇静、催眠作用。因此，药物必须有一个适当的油水分配系数。 人的中枢神经系统lgPi约为2.0。巴比妥类药物的lgP约为1.8。 对巴比妥酸进行结构修饰 ，可改变药物的油水分配系数。

  32. 巴比妥类药物的结构修饰 5位C上的修饰 N上的修饰 2位碳上的O的修饰

  33. 5位C上的修饰 C5上必需有二个取代基，且其碳原子总数必须在4～9之间，使lgP保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。 当碳原子总数为4时，出现镇静催眠作用，7～8时作用最强，大于9时作用下降甚至出现惊厥。

  34. N上的修饰 若在5,5－二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基，其结果不仅降低了解离度，而且增加了脂溶度。例如海索比妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴比妥类药物。 若在二个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。

  35. O上的修饰 若2位碳上的氧原子以其电子等排体硫取代，即为硫代巴比妥类，虽然解离度增加，但是脂溶性增加。 例如硫喷妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴比妥类药物。

  36. 3. 代谢过程对药效的影响 巴比妥类药物的代谢方式主要是在肝脏的生物转化，其中包括5位取代基的氧化、氮上脱烷基、2位脱硫、水解开环等。 代谢结果使药物脂溶性下降，在脑内的浓度降低，失去镇静催眠作用。 未经代谢的原形药物可自肾小管重吸收再发挥作用。

  37. 5位取代基的氧化 5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。根据5位取代基氧化难易程度，作用时间不同。

  38. 水解开环

  39. 2位脱硫

  40. 氮上脱烷基 氮上的脱烷基反应进行的比较缓慢，而有些脱烷基化产物排泄比较缓慢从而在治疗过程中产生蓄积作用。

  41. （三）巴比妥类药物的一般合成法(Synthesis of Barbiturates ） I II III

  42. （四）巴比妥类药物的化学性质 巴比妥类药物为环酰脲类，分子中具有二酰亚胺结构，因而具有弱酸性、可水解性。

  43. （1）巴比妥类分子呈弱酸性 巴比妥类药物分子，存在两个内酰胺－内酰亚胺互变异构质子，呈弱酸性，能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。 此类钠盐不稳定，易吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥类沉淀。

  44. （2）巴比妥类药物的可水解性 巴比妥类含有环酰脲，非常容易发生水解开环反应，水解反应速度及产物与pH及温度有关。 在低pH的溶液中比较稳定，随pH升高，水解反应加速。

  45. 苯巴比妥（Phenobarbital） 化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H) -嘧啶三酮，又名鲁米那。 5-Ethyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidine－trione 本品具有镇静、催眠、抗惊厥作用。临床用于治疗失眠、惊厥和癫痫大发作。

  46. 苯巴比妥的合成 II I III

  47. 苯巴比妥的化学性质 苯巴比妥呈弱酸性，能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。 其钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。 放置过久易产生2-苯基丁酰脲沉淀，水解速率与温度有关。 苯巴比妥钠通常制成粉针称为注射用苯巴比妥钠供药用，以免水解失效。

  48. 三、其它类药物(Miscellaneous) (一)醛类 （二）氨基甲酸酯类 （三）喹唑酮类

  49. 水合氯醛 前药 三氯乙醇 活性

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