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13º Curso Internacional de Diabetes Mellitus. Morelia, Marzo 2014 Dr . José Roberto Gómez Cruz

Metformina ¿Qué hemos aprendido en los últimos 50 años?. 13º Curso Internacional de Diabetes Mellitus. Morelia, Marzo 2014 Dr . José Roberto Gómez Cruz. Historia del desarrollo de Metformina. Descubrimiento de metformina Como agente antidiabético Jean Sterne, Paris, Francia. Se incorpora

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13º Curso Internacional de Diabetes Mellitus. Morelia, Marzo 2014 Dr . José Roberto Gómez Cruz

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  1. Metformina ¿Qué hemos aprendido en los últimos 50 años? 13º Curso Internacional de Diabetes Mellitus. Morelia, Marzo 2014 Dr. José Roberto Gómez Cruz

  2. Historia del desarrollo de Metformina Descubrimiento de metformina Como agente antidiabético Jean Sterne, Paris, Francia Se incorpora uso de biguanidas En Europa, Latinoamerica y Canada 1ª sintesis Metformina Werner y Bell Dublin Lanzamiento Glucophage En Francia 1ª línea de terapia Terapia de Combinación Se incorpora su uso en USA 1922 1927 1959 1960-1970 1978 1980 1995 1998 2000 2007 2008… Uso de fenformina En USA y Europa UKPDSEfectos antiaterogénicos Se retira Fenformin por alto riesgo de acidosis láctica, metformina en USA

  3. Metformina, mecanismo de acción Reduce la gluconeogénesis lipogénesis Activación AMP cinasa Activa la ON sintetasa Inhibe Neoplasia BiochemicalPharmacology 2013; 86: 339-50

  4. MTF, mecanismo de acción Glucagón Metformina Glut2 Adenilato ciclasa OCT1 Receptor Glucagón Glucosa Glucosa 6 P Fructosa 6 P Fructosa 1,6 BP Fosfoenólpiruvato Oxaloacetato Piruvato ATP AMPc NADH ATP AMP PKA AMPK Otros blancos Síntesis de lípidos y colesterol Núcleo Expresión de genes gluconeogénicos Expresión de genes lipogénicos Diabetologia. 2013; 56:1898-906

  5. UKPDSDescenso de HbA1c Insulin Metformin 10 Chlorpropamide Conventional Glibenclamide 9 8 7 6 0 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation UKPDS 34. Lancet 1998 352: 854-65

  6. UKPDSDesenlaces clínicos UKPDS 34. Lancet 1998 352: 854-65

  7. Mortalidad asociada a la monoterapia con sulfonilurea comparado con metformina • Estudio retrospectivo. ClinicalPracticeResearchDatalink (CPRD). 10% de pacientes del UK • Pacientes: Diabéticos tipo 2, que iniciaron tratamiento del 2000 al 2012 • Desenlace: Mortalidad. Diabetologia 2013; 56 (Suppl) S1-S566

  8. MFT vs SU mortalidad NNT: 23 Modificado de Diabetologia 2013; 56 (Suppl) S1-S566

  9. Metformina, mecanismo de acción,Activación de óxido nítrico Activación de AMP cinasa Reduce la gluconeogénesis Aumenta la relación AMp/ATP Activa la ON sintetasa Disminuye la degradación del AMP Neoplasia BiochemicalPharmacology 2013; 86: 339-50

  10. MTF yendotelio Activa la ON sintetasa favorece la vasodilatación Disminuye la adhesión, activación y agregaciónplaquetaria Inhibela adhesión de monocitos a lascélulasendoteliales Gargiulo P et al. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2002;18:156-159 Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med, Julio 2002;137:25-33 Caballero AE et al. J ClinEndocrinolMetab, Agosto 2004;89:3943-3948 De Jager J et al. J Intern Med, Enero 2005;257:100-109 Formoso G et al. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2008;24:231-237 Mamputu JC et al. Br J Diabetes VascDis, Julio/Agosto 2003;3:302-310 Bruun JM et al. J ClinEndocrinolMetab, Abril 2005;90:2282-2289

  11. MTF y Corazón Previene el daño por reperfusión Reduce la expresión de colágena, previene la fibrosis cardiaca. Limita el tamaño del infarto Preserva la viabilidad del miocito y posiblemente prevenga el remodelamiento y la falla cardiaca CurrCardiolRep 2013; 15: 327

  12. MTF y Corazón SICA e IAM MTF Enfermedad Coronaria Estable Insuficiencia cardiaca Diabetes Metab 2013; 39: 179-190

  13. MTF en DM y SICA o IAM • Estudios observacionales Diabetes Metab 2013; 39: 179-190

  14. MTF en DM y enfermedad coronaria estable • Estudios observacionales • Mortalidad en pacientes con DMT2 e IAM en tx con MTF Diabetes Metab 2013; 39: 179-190

  15. MTF en DM e insuficiencia cardiaca • Objetivo: Evaluar la morbilidad y la mortalidad del empleo de MTF en pacientes diabéticos con falla cardiaca (FC). • Desenlaces: Mortalidad general, hospitalización y morbilidad y mortalidad asociada a FC. • Análisis en pacientes con Insuficiencia renal y FC. • Estrategia de búsqueda. De 1966- 04,2012. Health Star, EMBASE, AMED, CINAHL, IPA, Medline, Web ofScience y Cochrane Central RegistryofControlledtrialls. CircHeartFail 2013; 6: 395-402

  16. MTF en DM e insuficiencia cardiaca • Resultados: • De 12,994 referencias se incluyeron: 9 estudios observacionales. 34,504 pacientes, 19 % (6,624) recibieron MTF. CircHeartFail 2013; 6: 395-402

  17. MTF en DM e insuficiencia cardiaca • Resultados En pacientes con IRC y FC MTF no se asoció con incremento de la mortalidad CircHeartFail 2013; 6: 395-402

  18. Metformina, mecanismo de acción,Activación de óxido nítrico Activación de AMP cinasa Reduce la gluconeogénesis Aumenta la relación AMp/ATP Activa la ON sintetasa Disminuye la degradación del AMP Neoplasia BiochemicalPharmacology 2013; 86: 339-50

  19. Metformina, mecanismo de acción,Neoplasia Inhibe el crecimiento celular Activación de AMPK Inactiva TORC1 Favoreceautofagocitosis Inactiva GTP-Rheb Activa el complejo TSC1/TSC2 (Actividad GTPasa) Inhibe Angiogénesis Detiene el ciclo celular dependiente de energía BiochemicalPharmacology 2013; 86: 339-50

  20. MTF y riesgo de cáncer.Metaaálisis Incluyeron estudios analíticos. Bases de datos de estudios experimentales Desenlace incidencia o mortalidad por cáncer CancerEpidemiology 2013; 37: 207-218

  21. MTF y riesgo de cáncer.Metaaálisis CancerEpidemiology 2013; 37: 207-218

  22. MTF y riesgo de cáncer hepático.Metaaálisis CancerEpidemiology 2013; 37: 207-218

  23. MTF y riesgo de cáncer pancreático.Metaaálisis CancerEpidemiology 2013; 37: 207-218

  24. Mortalidad por cáncer Seguimiento 9.6 años;edad 68 años;A1c 7.5 Indice de mortalidadestandarizado(SMR) fué 1.47 (95% CI 1.22–1.76). MetforminavsPtsque no tomabanmetformina el HR paracáncerfué de 0.43 (IC 95% (0.23-0.80). Landman et al, Diabetes Care 33:322–326, 2010

  25. MTF, mecanismo de acción Metformina Glucagón Glut2 Adenilato ciclasa OCT1 Receptor Glucagón Glucosa Glucosa 6 P Fructosa 6 P Fructosa 1,6 BP Fosfoenólpiruvato Oxaloacetato Piruvato ATP AMPc NADH ATP AMP PKA AMPK Otros blancos Síntesis de lípidos y colesterol Núcleo Expresión de genes gluconeogénicos Expresión de genes lipogénicos Diabetologia. 2013; 56:1898-906

  26. MFT y acidosis láctica

  27. MFT y acidosis láctica • Objetivo: Evaluar la incidencia de acidosis láctica fatal y no fatal, MTF vs otros. Evaluar los niveles de A. Láctico MTF vs otros. • Estrategias de búsqueda: TheCochraneLibrary, MEDLINE, EMBASE, OLD MEDICINE y REACTIONS, (1966-08,2005) • Selección de artículos: Ensayos prospectivos y cohortes prospectivas con diabéticos tipo 2, de mas de un mes de duración

  28. MFT y acidosis láctica MTF: Metformina

  29. MTF e insuficiencia renal Resultados de estudios observacionales Mortalidad en pacientes que recibieron metformina comparada con otros antidiabéticos TGF: Tasa de filtrado glomerular mL/min/1.73m2 Diabetes Metab 2013; 39: 179-190

  30. MTF e insuficiencia renal • Recomendaciones propuestas para el uso de MTF Diabetes Care 2011; 34: 1431-37

  31. MTF y daño hepático • Estudio observacional, del 100 diabéticos con cirrosis por hepatitis C, 5.7 años de seguimiento Riesgo de muerte o trasplante HR: 0.22 IC 95%: 0.05-0.99 Riesgo CaHepatocelular HR: 0.19 IC 95%: 0.04-0.79 J ClinEndocrinolMetab 2011; 96: 2398

  32. MTF e Hígado graso no alcohólico • Metformina puede ser utilizada • No incrementa el riesgo de acidosis láctica • No mejora el contenido graso del hígado Am J Gastroenterol 2005; 100: 1082 Diabetes 2004; 53: 2169 Diabetologia 2012; 55:885 Gastroenterology 2012; 142: 1592

  33. MTF y falla hepática Debido a la falta de estudios que documenten su seguridad. La falla hepática es una contraindicación Diabetes Metab 2013; 39: 179

  34. MTF en no diabéticos The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 7 November 2013doi:10.1016/S2213-8587(13)70152-9

  35. MTF en no diabéticos • Un ensayo clínico controlado, doble ciego realizado en Glasgow ClinicalResearchFacility (Glasgow, UK) • Pacientes: Sujetos con enfermedad coronaria, obesidad central, SIN DIABETES. • Intervención: MTF 850 mg dos veces al día o placebo. • Desenlaces: a 18 meses , grosor de la intima media carotidea (IntMedCa), escala de la placa carotidea (EPC), niveles de glucosa, Hba1c, HOMA, lípidos y marcadores de inflamación. • Resultados: Sin diferencias en IntMedCa,EPC, lípidos y marcadores de inflamación. Menor nivel de glucosa HbA1c y HOMA. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 7 November 2013doi:10.1016/S2213-8587(13)70152-9

  36. Colofón • La Metformina • Medicamento extraordinario • Disminuye las complicaciones crónicas • Tiene protección cardiovascular • Muy bajo riesgo de acidosis láctica • Estudios sugieren • Disminuir riesgo de neoplasia y mejorar el pronóstico • Potencial uso en pacientes con insuficiencia cardiaca cardiopatía isquemica. • Seguridad de empleo en pacientes con filtrado glomerular > 30 ml/min 1.73m2 • Que bueno que se descubrieron hace mas de 50 años

  37. Gracias. robertiroid@yahoo.com

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