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主要组织相容性复合体： (major histocompatibility complex,MHC)

主要组织相容性复合体： (major histocompatibility complex,MHC) 是指某一物种某号染色体上编码主要组织相容性抗原，控制细胞间相互作用，调控免疫应答的一组紧密连锁的基因群。 呈高度多态性。 组织相容性抗原 : 诱发移植排斥反应的抗原被称为移植抗原或组织相容性抗原，其中可诱导迅速而强烈排斥反应者被称为主要组织相容性抗原。. 巴努 · 贝纳塞拉夫（ Baruj Benacerraf ）

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主要组织相容性复合体： (major histocompatibility complex,MHC)

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  1. 主要组织相容性复合体： (major histocompatibility complex,MHC) 是指某一物种某号染色体上编码主要组织相容性抗原，控制细胞间相互作用，调控免疫应答的一组紧密连锁的基因群。 呈高度多态性。 组织相容性抗原: 诱发移植排斥反应的抗原被称为移植抗原或组织相容性抗原，其中可诱导迅速而强烈排斥反应者被称为主要组织相容性抗原。

  2. 巴努·贝纳塞拉夫（Baruj Benacerraf） 美国医学家和免疫学家，主要贡献是在研究器官移植排斥现象时，发现了MHC（主要组织相容性复合体）中的免疫应答基因（Ir），指出免疫现象由此基因所控制 吉罗格·D·斯奈尔（George D.Snell） 美国免疫学家，他通过对小鼠的组织移植实验提出: 不同个体间组织的可移植性是由细胞表面的特定抗原决定的, 即组织相容性抗原（也称H抗原），由H基因控制。这种基因存在于某一染色体的有限区域，这一区域被称为主要组织相容性复合体（MHC）。 让·多塞（Jean Dausset） 法国免疫学家，他发现了人类白细胞抗原（HLA）和决定这些抗原的基因HLA基因， 即相当于小鼠的H基因；还证实人类和其他许多动物都具有MHC。 3人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础，并共同获得1980年诺贝尔生理学或医学奖。

  3. 第一节MHC结构及其多基因特性 MHC结构十分复杂，显示多基因性和多态性 多基因性：由多个位置相邻的基因座位所组成， 编码产物具有相同或相似的功能。 多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因。 传统分为三类: MHC-I 、II、Ⅲ类 新分类：经典的MHC I类和II类基因 免疫功能相关基因

  4. 一、经典的MHC I类和II类基因

  5. HLA复合体： 人类MHC亦称HLA复合体，第六号染色体短臂 1.经典的HLA-Ⅰ类基因 HLA-B、-C、-A， 具有多态性， 编码HLA-Ⅰ类分子 主要生物学功能是参与递呈内源性抗原 2.经典的HLA-Ⅱ类基因 HLA-DP、-DQ和-DR， 也具有高度多态性，编码HLA- Ⅱ类分子 主要生物学功能是递呈外源性抗原

  6. 1.HLA -Ⅰ、 Ⅱ类分子的分布 HLA -Ⅰ类分子主要分布于机体所有有核细胞表面（包括血小板和网织红细胞）。 HLA -Ⅱ类分子仅表达于专职抗原递呈细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、活化的T细胞及胸腺上皮细胞等表面 。 二、I类、II类基因的表达产物----HLA分子

  7. 2. HLA -Ⅰ、 II类分子的结构： HLA -Ⅰ类分子属糖蛋白 重链：也称为α链，具多态性。 轻链：β-2微球蛋白(β2m)，无多态性 第15号染色体的非MHC基因所编码 维持Ⅰ类分子天然构型的稳定性。

  8. HLA - Ⅱ类分子属糖蛋白 α和β肽链以非共价键连接而成 ，具多态性。

  9. 肽结合区：结合抗原肽 Ig样区：保持MHC分子天然构型， 与CD4/CD8结合的部位 跨膜区：锚定 胞浆区：传递信号

  10. 三、免疫功能相关基因 免疫功能相关基因包括传统的HLA-Ⅲ类基因，以及除了经典的HLA-I、HLA-II类基因之外的新近确认的多种基因，他们主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。 HLA-Ⅲ类基因:位于Ⅰ类与Ⅱ类基因之间 编码补体C4b、C4a、C2和Bf的基因 编码炎症相关分子、TNF、 热休克蛋白 (HSP70)等的基因

  11. 1）血清补体成分编码基因（HLA-Ⅲ类基因） 编码补体C4b、C4a、C2和Bf的基因 2）抗原加工提呈相关基因 非经典Ⅱ类基因 包括低分子量多肽（LMP）基因、抗原加工 相关转运体（TAP）基因、TAP相关蛋白 基因、HLA-DM基因及HLA-DO基因等， 这些基因编码产物的主要功能是参与抗原加 工和转运。

  12. 3）非经典HLA-Ⅰ类基因 HLA-E、F、G基因 4）炎症相关基因（HLA-Ⅲ类基因） 编码TNF、热休克蛋白(HSP70)等的基因 免疫无关基因：21羟化酶基因、假基因

  13. 第二节 MHC的多态性 一、 多态性的基本概念 多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因。 对同一个体而言，染色体上任一基因座位只能有两个等位基因，分别来自父、母的同源染色体。 MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别 。

  14. MHC多态性的产生机制: 1．复等位基因 (multiple allele) 在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即为复等位基因。 MHC复合体的多数基因座均有复等位基因。 2．共显性(co-dominant)表达 两条染色体同一基因座每一等位基因均为显性基因，均能编码特异性抗原。

  15. 二、连锁不平衡和单体型 连锁不平衡(linkage disequilibrium)： 分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。 单体型(haplotype) ：连锁在一条染色体上的若干基因座，其等位基因的组合构成。 是将MHC遗传信息传给子代的基本单位， MHC基因型(genotype) MHC表型(phenotype)

  16. 三、MHC多态性的意义 1．赋予种群适应多变的环境条件 2．实现对机体免疫应答的遗传控制 3．使MHC成为个体的终身遗传标志 4．增加了寻找合适同种器官移植供者的难度

  17. 第五节 MHC的生物学功能 一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 1. 参与T细胞限制性识别：TCR在识别抗原肽的同时，还须识别与抗原肽结合的同基因型MHC分子，此即MHC限制性（MHC restriction）。 CD8+T细胞在识别抗原肽的同时， 须识别MHC-Ⅰ类分子，此为MHC-Ⅰ类限制性 CD4+T细胞在识别抗原肽的同时， 须识别MHC-Ⅱ类分子，此即MHC-Ⅱ类限制性

  18. 彼得·C·杜赫提（Peter C.Doherty） 澳大利亚病毒学和免疫学家 罗夫·M·辛克纳吉（Rolf M.Zinkernagel） 瑞士免疫学家 共同获得1996年诺贝尔生理学或医学奖。 首次证明：细胞毒性T细胞对病毒感染细胞的识别受主要组织相容性复合体（MHC）的限制， 只能识别与自身表达的MHC相同的细胞。他们还进一步证明了T细胞所受的这种限制不是遗传决定的，而是T细胞在胸腺内发育过程中阳性选择的结果。

  19. Th与APC相互作用的MHC限制性

  20. Tc与靶细胞相互作用的MHC限制性

  21. 2.诱导移植排斥反应，参与T细胞在胸腺的发育 2.诱导移植排斥反应，参与T细胞在胸腺的发育 3.MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者 不同品系小鼠对同一抗原的反应强度可有明显差别，受H-2复合体I区的免疫应答基因（Ir基因）控制。 4.MHC参与构成种群基因结构的异质性。

  22. 二、作为调节分子参与固有免疫应答 主要是MHC中的免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。 1.经典的III类基因为补体成分编码，参与补体反 应和免疫性疾病的发生。 2.调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。 3.炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在 应激反应中发挥作用。

  23. 第五节 HLA与临床医学 一、HLA与同种器官移植 二、HLA 与疾病关联 已发现500余种人类疾病（多为免疫相关性疾病）与 HLA关联（association），即携带某型HLA的个体比不携带此型别的个体易患（或不易患）特定疾病。其中最典型的例子是90％以上强直性脊柱炎患者具有HLA-B27抗原。

  24. 三、HLA 分子表达异常与疾病的发生 1．HLA -Ⅰ类分子表达降低与恶性肿瘤 2．HLA -Ⅱ类分子异常表达与自身免疫病 四、HLA分型在法医学中的应用 1．无亲缘关系的个体间，其HLA等位基因完全 相同的机率几乎为零。 2．HLA是伴随个体终身的遗传标志。 HLA 分型技术已成功地应用于法医学领域的 亲子鉴定与个体识别。

  25. １.掌握MHC、HLA及 MHC限制性的概念 ２.掌握MHC的基因组成 ３.掌握MHC分子的结构、分布及生物学功能4 .熟悉HLA的医学意义 本 章 小 结

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