第三章 冷冻干燥装置

1. 第三章 冷冻干燥装置 各种冷冻干燥设备

2. 完整的冷冻干燥设备是一种集真空、制冷、加热干燥、控制、在位清洗消毒等功能于一体的复杂装置。可以按照不同的方式对冷冻干燥机的型式进行分类。完整的冷冻干燥设备是一种集真空、制冷、加热干燥、控制、在位清洗消毒等功能于一体的复杂装置。可以按照不同的方式对冷冻干燥机的型式进行分类。 • 按冷冻干燥对象: 药品冷冻干燥机和食品冷冻干燥机； • 按设备运行方式: 间歇式冷冻干燥机和连续式冷冻干燥机； • 按加工容量和应用场合:大型工业用、中型中试用和小型实验用冷冻干燥机; • 试验型冷冻干燥装置，主要用于研究、摸索新物料的冷冻干燥的特性、合适的冻干工艺参数。冷冻干燥机内置放物料的搁板面积，试验型的一般在0.1m2左右；中试用冷冻干燥机在1 m2以下；对于生产药物用的，根据药物的数量，冻干机的搁板面积可以从几个到几十m2；而对于生产食品的冻干机，搁板面积可以大到几百m2。

3. 3.5 试验型冷冻干燥装置 • 实验室的小型冷冻干燥装置，主要是用来摸索新物料冷冻干燥的过程工艺参数。其中包括研究新物料在冷冻干燥过程中可能出现的问题；研究多种参数对新物料冷冻干燥的影响；摸索预冻过程的降温速率和预冻温度、冻干保护剂的种类和浓度、一次和二次干燥工艺参数及其控制方法等，以期达到既能得到优质的冻干产品，又能降低冻干过程的时间和能耗的目的。 • 美国labconco公司的FreenZone冻干机； 美国VirTis公司生产的VirTis 冻干机； 北京四环科学仪器厂生产的LGJ－10型冻干机； 上海市离心机研究所生产的LG－5型冻干机等。

4. 干燥室 真空泵 制冷机 冷阱 FreeZone 2.5 型冻干机及其改造 双级复叠式蒸汽压缩式制冷循环 冷阱温度可达-84℃ 极限真空度为0.1Pa Labconco公司的FreeZone 2.5型冷冻干燥机 干燥室为透明钟罩式，特殊设计的不锈钢样品架，样品盘间距可调。有可手动压盖机构，可对干燥室内的物料瓶进行压盖密封。有二层加热搁板，采用电加热，可稳定控温。干燥室底部有特殊设计的放水阀，安全方便。操作控制面板上有LCD数字显示屏，可显示冷阱温度、真空度、报警；并提供计算机通讯接口

5. FreenZone 2.5升台式冻干机内无降温装置，样品预冻必需在冻干室外进行。只有当样品在冻干机外预冻完成后，移入到冻干室搁板上，才能开启真空泵。在冻干室内，外部辐射的热量较大，在压力逐渐下降的过程中，物料温度也会较明显地回升。如果物料温度高于其玻璃化转变温度或共晶温度，将会导致物料塌陷或融化,会对冻干产品的质量产生很大的影响。

6. 首先更换了在冷阱和筒体之间的下盖板。更换后的下盖板具有较大的中心孔。此中心孔的直径大于吊架直径；而小于冷阱的直径。其次将搁架更换为吊架。物料小瓶置于吊架上；而吊架挂在压盖板上。根据我们以前提出的升降式降温仪的原理通过手动压盖板的移动，可控制盛物料的吊架在筒体及冷阱内的移动。这样，物料的预冻就可以在干燥室内完成；预冷后，即可开启真空泵；当冻干室压力降到一定程度后，可手动压盖板，调整吊架在冷阱和筒体内的位置，将样品的温度调整至要求的温度。这样的改造充分利用了该机的制冷系统，既可在干燥室内完成预冻任务，又可防止物料温度的过度回升，并使物料在一次干燥过程中维持在合适的温度上。首先更换了在冷阱和筒体之间的下盖板。更换后的下盖板具有较大的中心孔。此中心孔的直径大于吊架直径；而小于冷阱的直径。其次将搁架更换为吊架。物料小瓶置于吊架上；而吊架挂在压盖板上。根据我们以前提出的升降式降温仪的原理通过手动压盖板的移动，可控制盛物料的吊架在筒体及冷阱内的移动。这样，物料的预冻就可以在干燥室内完成；预冷后，即可开启真空泵；当冻干室压力降到一定程度后，可手动压盖板，调整吊架在冷阱和筒体内的位置，将样品的温度调整至要求的温度。这样的改造充分利用了该机的制冷系统，既可在干燥室内完成预冻任务，又可防止物料温度的过度回升，并使物料在一次干燥过程中维持在合适的温度上。

7. 有实时称重的液氮低温冷冻干燥系统 • 1996年，我们研制了一套低温冷冻干燥系统。该系统具有两个特色，一是利用液氮作为冷源，替代了机械式制冷系统，并可大大降低冷阱温度；二是将电子天平置入干燥室，可以实时地称量物料在干燥过程中的失水情况。 • 在冻干室内置有德国Sartorius公司BP 3100 S的电子天平。该天平的最大量程为3100g，精度为0.01g。天平的读数与计算机相连，利用计算机可实时地采集冻干过程中样品的重量变化，即含水量的变化。电子天平在真空和低温的环境下的读数，经过砝码标定，情况良好。

8. 低温冷冻干燥系统示意图 1.计算机 2.A/D板 3.热电偶接线板 4.冻干室 5.加热板 6.样品 7.安瓿 8.电子天平 9.冷阱 10.放水阀 11.液氮杜瓦容器 12.电加热器 13.氮气瓶 14.减压阀 15.真空泵 16.流量计17.真空调节阀 18.电磁阀 19.电气控制箱 20. 玻璃罩

11. 具有产品取样机构的冻干系统 物料容器（2）在干燥室（1）内进行干燥，此时隔离室的门闸（5）是关闭的。当需要取样检测时，起动隔离室真空泵；待隔离室的压力降至与干燥室压力相同后，打开隔离室门闸；用操作器（11）把样品容器移入隔离室；再闭合隔离室门闸（5），用隔离室内的电子天平（6）对物料进行称重。 在隔离室的另一侧，设有一个手套操作箱（8），内置有测量物料含水量的Karl Fischer 装置。手套操作箱与隔离室之间靠一个真空密封塞隔离。当隔离室降压时，真空密封塞隔离了隔离室与操作箱。当需要对物料样品进行残余水分含量等检测时，除去隔离室的真空；真空密封塞打开；物料样品由隔离室移至手套操作箱，用卡尔－费休测量装置测量冻干过程中物料的残余水分含量。 具有取样机构的冷冻干燥系统

12. 3.6 中间试验型冷冻干燥装置 • 中试型冻干机主要应用于各种医药和食品的研究机构,用于产品大批量生产前的工艺摸索。一般说来，在中试型冻干机上摸索得到的工艺曲线，将直接运用生产型冻干机上，因此对于工艺直接放大的要求较高。中试型冻干机，除尺寸与生产用的大中型冻干机有所区别外,其它结构及工艺原理都与大型机一样。

13. 目前市场上供应的中试型冻干机，多采用单级蒸气压缩制冷系统，制冷温度最低可达-45℃左右。这样的温度不能满足某些药品的最低冻结温度的要求。为了达到更低的温度，上海理工大学与上海东富龙科技有限公司合作研制的中试型冻干机，采用了复叠式蒸汽压缩制冷系统，使制冷温度最低可达-80 ℃左右。此冻干装置主要由干燥箱、冷阱、制冷系统、真空系统、加热系统组成。

14. 此制冷系统由高温级和低温级两部分组成，高温级使用中温制冷剂R502；低温级使用低温制冷剂R13，从而形成复叠式制冷循环。 1—制冷系统 2—真空系统 3—加热冷却换热器 4—干燥箱 5—冷阱 搁板的冷却和加热，是采用硅油作载冷（热）剂。部件3就是对载冷（热）剂进行冷却和加热的换热器。载剂的冷却靠制冷系统；加热靠电加热。载剂（硅油）在循环泵的驱动下将冷（热）量带到搁板，对搁板进行冷却或加热。

15. 3.7 间歇式和连续式冷冻干燥设备 间歇式冷冻干燥设备 （1）适用于多品种、中小批量的药品和食品生产，特别是适合季节性强的食品生产； （2）单机操作，如一台设备发生故障，不会影响其他设备的正常运行； （3）便于设备的加工制造和维修保养； （4）便于控制物料干燥时不同阶段对加热温度和真空度的要求。 其缺点是： （1）由于装料、卸料和启动等预备性操作，使设备的利用率较低，能量浪费大； （2）对于较大产量的生产要求，往往需要多台单机，且各单机均需配以整套的附属系统。

16. 11 • 连续式冷冻干燥机示意图 • 冷冻室 2—装料室 3—装盘 4—装料隔离室 5—水汽凝结器 6—真空抽气系统 • 7—闸阀 8—冷冻干燥隧道 9—带有吊装和运输装置的加热板 10—卸料隔离室 • 11—卸料室 12—产品出口 13—清洗装置 14—传送运输器的吊车轨道 15—吊装运输器

17. 连续式冻干机与间歇式冻干机的最大不同就在于它改变了原来的静态干燥原理，使冻干工艺摆脱了单批次加料出料形式，将原料的冻干设定在一个全部封闭的动态加工系统内，而在这个系统中，预冻，保温，升华干燥各组搁板互不干预，独立执行。通过载料履带将物料依次带入各区域完成各部分工艺。这样就可以使得能耗得到了充分的利用。连续式冻干机与间歇式冻干机的最大不同就在于它改变了原来的静态干燥原理，使冻干工艺摆脱了单批次加料出料形式，将原料的冻干设定在一个全部封闭的动态加工系统内，而在这个系统中，预冻，保温，升华干燥各组搁板互不干预，独立执行。通过载料履带将物料依次带入各区域完成各部分工艺。这样就可以使得能耗得到了充分的利用。 • 它适用于品种单一、产量大、原料充足的产品，尤其适用于浆状或颗粒食品的生产。连续式冷冻干燥机的优点是设备的利用率较高，便于实现自动化生产；缺点是设备庞大、复杂，难于加工制造，尤其是装、卸料口的真空密封问题，需要较高的加工工艺。

18. 3.8 食品生产型冷冻干燥装置 食品生产用冻干机有几个明显的特点： 加工量很大； 工艺参数不十分严格； 冷阱温度和搁板温度不必很低； 二次干燥的加热温度可以高些。

19. H1 冷阱1 干燥室1 旋片式真空泵 H22 冷阱2 干燥室2 H3 H4 H5 冷阱3 干燥室3 S1 S2 S3 组合式真空泵 真空系统 日本东洋技研株式会社制造的TFD-2000LF2型冷冻干燥机 当装入物料后，先采用5台旋片式真空泵（SR-75BI，SHINKO SEIKI）构成的大抽气速率的初期排气系统，急速地抽真空，直到压力降至80-90Pa。在干燥过程中，用组合式真空泵（FT4-450，ANLET株式会社）系统，将系统维持在40～10 Pa，后期可达10 Pa以下。这种组合的工作方式可迅速提高真空度，并能降低能耗。

20. 干燥箱体 装料台车架 干燥仓 待干燥的食品物料托盘，用装料台车，经导轨，装入各搁板的中间；然后通过上下的搁板进行加热。

21. 载热剂加热系统 • 以硅油作载热剂；而用锅炉产生的高压蒸汽，通过热交换器来加热硅油载热剂。干燥箱体内的搁板为扁平型结构，内部流动着载热剂。载热剂为硅油，长期使用也不会对加热搁板造成腐蚀。载热剂管路的流通截面大，阻力小，流动充分。加热温度可达100℃；而且载热剂和搁板表面的温差很小。

22. 控制系统 采用工业控制计算机自动控制系统，具有编程控制，触摸屏显示和设置操控指令等功能。

23. 3.9 药物生产型冷冻干燥装置 • 与中试型冷冻干燥装置相比，药品生产型的冷冻干燥系统，不仅具有干燥箱、水汽捕集器（凝结器）、制冷系统、真空系统、控制系统等，而且还有液压系统、CIP系统（Cleaning in place, 在线清洗系统）、SIP系统（Sterilization in place, 在线灭菌系统）和安全连锁装置等。

24. 干燥室内有可以间接加热和制冷的搁板，共七层，均由AISI316L 不锈钢制成。搁板组通过支架、滑轨，安装在冻干箱内，并可由液压活塞带动作上下运动。板层厚度为20mm；在板层内部，有导热流体（低粘度硅油）循环通道；板层温度均匀，温差在±1 以内。

25. CIP(在位清洗系统) • 在线清洗又称原位清洗（cleaning in place），通常程序是先用反渗透水，清洗5min；再用注射用水清洗5min。在线清洗后，其清洁效果应符合GMP的要求。 • 为了实现在线清洗和在线灭菌，在冻干室和冷阱上装有喷射杆和高压喷头。清洗水的压力>0.3MPa ，通过喷头作雾状喷射；同时板层作上下移动，这样可以消除箱内的死角和板层的死角。在位清洗后，其他阀门都在关闭的情况下，用水环真空泵进行抽空排水，再对排水进行彻底的消毒。

27. SIP(在线灭菌、蒸气消毒系统) • 冻干的药品多为无菌制剂，在制剂的冻干工艺过程中，冻干箱与真空冷凝器的系统,都要求作为无菌空间来控制。目前主要采用高温纯蒸汽，以直接进汽方式进行消毒，工艺条件为121℃和30min。在设计时必须仔细考虑冻干箱内油缸压塞系统、真空阀门的密封垫片等零部件对高温蒸汽的耐受能力。冻干箱和凝结器均按压力容器标准设计和制造。冷阱室与冻干室内均配有安全阀、温度控制和检测设备。蒸汽的质量应符合注射用水（WFI）的标准。整个消毒过程由PLC控制并由软件监控，是完全自动进行。